徐春燕 黄杰安

广西医科大学第一附属医院消化科(530021)

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率位列恶性肿瘤的第三位[1]。多年来，国内外对结直肠癌的发病机制和治疗方法进行了广泛的研究以期降低发病率和死亡率，但其仍是美国癌症患者的第二死因[2]，浸润和转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。明确有效的预测和预后标记物有利于结直肠癌的治疗[3]。研究表明结肠癌转移相关基因1(MACC1)可能为结直肠癌转移的一个独立预后指标，有望成为结直肠癌基因治疗的靶点之一[4]。Shirahata等[5]发现，TNM Ⅳ期结直肠癌患者中的MACC1表达较Ⅰ～Ⅲ期明显增加，并与转移和预后密切相关。MACC1与其他肿瘤转移亦密切相关。因此，研究MACC1表达及其调控机制对结直肠癌等肿瘤的防治具有重要意义。本文就MACC1在恶性肿瘤发生、发展中的作用及其表达调控机制作一综述。

一、MACC1的结构及其在肿瘤发生、发展中的作用

MACC1是由Stein等[4]于2009年最先发现并命名的与结肠癌转移相关的基因，随后大量研究证实MACC1在结直肠癌和其他多种肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。

1. MACC1的结构：MACC1位于人类7号染色体上(7p21.1)，包含7个外显子和6个内含子，编码的cDNA全长包含2 559个基因，编码的蛋白质由852个氨基酸组成。MACC1蛋白可存在于细胞质和细胞核内。MACC1蛋白包含四个结构域：ZU5、SH3以及两个C端死亡结构域[4]。此外，MACC1基因中还存在多种单核苷酸多态性[6]。

2. MACC1对结直肠癌发生、发展的作用：Shirahata等[5]发现MACC1表达与结直肠癌腹膜转移以及TNM分期较晚显著相关(P均<0.05)。在一项纳入了317例接受结肠癌根治术治疗的患者的研究[7]中，发现MACC1在结肠癌中的阳性表达率明显高于癌旁正常结肠组织(P<0.05)，MACC1阳性表达者的肿瘤体积较阴性表达者大，临床分期更晚，淋巴结转移和远处转移的发生率高(P均<0.05)，说明MACC1表达与结肠癌的发生、发展密切相关。Stein等[4]发现结肠癌细胞中MACC1蛋白能催化肝细胞生长因子(HGF)受体(Met)转录以及调控HGF/Met信号，并认为MACC1是通过调控Met转录而发挥作用的。已有研究表明正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关[8]。然而，Ren等[9]的研究发现结直肠腺瘤发展为原位癌时MACC1表达上调，原位癌进展为早期侵袭性癌时表达进一步增加；从腺瘤发展为T1期腺癌(肿瘤侵犯黏膜下层)时Met表达无明显改变，而进展为T2期腺瘤(肿瘤侵犯固有肌层)时Met表达显著增加；MACC1和Met高表达可能与远处转移有关。说明MACC1表达的逐步提高可能是结直肠癌发展的关键点，可能单独促进癌的发生和早期浸润性生长。Harpaz等[10]发现在炎症性肠病(IBD)相关性结肠炎、异型增生、早期结肠癌中MACC1与Met的表达不平行，提示MACC1促进结肠癌的发生不依赖Met表达。

3. MACC1参与其他肿瘤的发生、发展：Hagemann等[11]发现MACC1可增强多形性恶性胶质瘤细胞增殖、转移和肿块形成的能力，而c-Met抑制剂则使MACC1诱导肿瘤转移和形成肿块的能力下降；MACC1表达与病理分级呈正相关，并与患者预后较差有关。说明MACC1对预测恶性胶质瘤患者的预后和靶向治疗具有重要意义。Zhang等[12]发现在骨肉瘤组织中MACC1 mRNA和蛋白表达较正常骨组织显著增高，并与临床分期和远处转移密切相关，MACC1高表达者的生存期明显低于低表达者，说明MACC1对骨肉瘤的发生、发展具有重要作用。胡兴胜等[13]发现MACC1蛋白表达随肿瘤分化程度的降低、T分期的增加、淋巴结转移和TNM分期的增加而增加，Cox分析显示MACC1为非小细胞癌的独立预后因素，说明MACC1可能参与非小细胞癌的进展并可作为预测预后的生物标记物。此外，MACC1还参与了胃癌、乳腺癌、胆囊癌等多种肿瘤的发生、发展。

二、MACC1基因的表达调控

MACC1基因的表达调控机制目前尚未完全明确，可能与c- Jun氨基端激酶(JNK)通路和微小RNA(miRNA)有关。

1. MACC1与JNK信号转导通路的关系：Arlt等[14]认为MACC1基因表达的调控模型是由MAPK信号转导通路介导的，调控MACC1基因转录为蛋白并释放入细胞质。真核细胞中JNK信号转导通路为MAPK信号转导通路之一。c-Jun为亮氨酸拉链家族成员，磷酸化的c-Jun常以同二聚体或异二聚体复合物的形式发挥作用。Juneja等[15]的研究发现，在结直肠肿瘤中c-Jun和Sp1表达与MACC1显著相关(P=0.000 7和P=0.02)，Sp1参与MACC1基因的转录调节，而c-Jun蛋白能识别MACC1基因启动子。因此，c-Jun蛋白可能是MACC1基因表达调控的关键生物分子，MACC1基因表达调控可能受JNK通路的影响。

2. MACC1与miR-143的关系：miRNA是在真核生物中发现的一类具有调控功能的内源性非编码RNA，其大小约20～25个核苷酸。成熟miRNA由较长的初级转录物经一系列核酸酶剪切加工而产生，随后组装至RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或阻遏靶mRNA翻译。miRNA参与调节多种肿瘤发生、发展的相关信号转导通路，在肿瘤发生、发展中起重要作用。人类肿瘤中的miRNA表达谱与疾病诊断、分期、进展、预后以及治疗效果密切相关，其中miR-143扮演了重要角色。近期研究[16]表明，miR-143与MACC1表达密切相关，miR-143序列中的5’-UGA GAU G-3’与MACC1 3’UTR的相关碱基可配对结合，从而调控MACC1表达，miR-143表达下调可使MACC1表达上调，MACC1可能为miR-143的靶基因。因此，miR-143可能直接调控MACC1表达。

三、MACC1与肿瘤细胞转移的相关机制

高表达MACC1基因可促进多种肿瘤细胞的转移，然而其具体机制尚未阐明。目前大量研究表明MACC1蛋白通过调控Met的转录从而增强肿瘤转移，MACC1蛋白亦可能通过激活Akt/β-catenin信号转导通路或促进细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)而调控细胞转移。

1. MACC1与Met：有研究指出，MACC1蛋白从细胞质易位至细胞核而发挥作用，细胞核中的MACC1蛋白结合Met基因启动子并激活Met的转录，导致Met蛋白不断增加并结合更多的HGF分子，增强HGF/Met信号以及细胞运动和增殖能力，最终导致结直肠癌细胞转移[14]。已有大量研究表明HGF/Met信号转导通路参与多种肿瘤的发生、发展。Valente等[17]证实c-Met表达活跃可增加淋巴结转移的发生率，其阳性表达与乳腺癌临床分期呈正相关，并通常提示预后不良。因此，MACC1蛋白易位至细胞核激活Met基因转录对促进肿瘤细胞转移可能起主要作用。Voss等[18]的研究表明MACC1蛋白亚单位结构SH3结构域能与人凋亡相关因子配体(FasL)结合而相互作用，具体机制可能为ADAM10分解FasL产生N端碎片(NTF)，随后SPPL2a使NTF解聚生成自由的胞内结构域(ICD)，ICD可易位至细胞核内调节相关基因的表达。尽管目前已发现SH3域蛋白与FasL的储存、运输和表面表达有关，但确切的胞内易位机制以及调节逆行信号转导或FasL降解的机制仍未明确。还有研究[4]表明，如肿瘤细胞表达MACC1突变体(缺乏SH3结构域)，MACC1蛋白将丧失促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的能力。因此，MACC1蛋白调控肿瘤细胞转移的相关机制可能为[14-18]：MACC1蛋白的SH3结构域与FasL相互作用生成ICD，易位至细胞核结合Met基因启动子并激活Met的转录，最终导致肿瘤的转移，影响患者的治疗效果和预后。

2. MACC1与Akt/β-catenin信号转导通路：Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其Ser473位点可被PDK1磷酸化，磷酸化的Akt参与细胞凋亡、蛋白质合成、新陈代谢、细胞周期等进程。Akt信号转导通路能调节肿瘤细胞的增殖和存活，与肿瘤侵袭转移行为密切相关。已发现Akt信号转导通路在人类多种肿瘤中失调。Meng等[19]的研究结果显示在鼻咽癌细胞中MACC1表达上调可促进磷酸化Akt及其下游分子β-catenin的异常表达，提示MACC1蛋白增强鼻咽癌细胞增殖、侵袭和转移的能力与Akt信号转导通路密切相关。然而，其具体机制尚未阐明，有待进一步研究。

3. MACC1与MMPs：MMPs几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键作用。Ⅳ型胶原酶为MMPs的重要成员，包括MMP-2和MMP-9。Gao等[20]发现MACC1表达上调引起肝癌细胞侵袭转移增强与细胞分泌MMP-2、MMP-9增多密切相关，然而其具体机制尚未阐明。有研究[21]表明激活核因子(NF)-κB信号通路可使细胞分泌MMP-2、MMP-9增多。因此，MACC1可能通过激活NF-κB信号通路影响细胞分泌MMP-2、MMP-9，然而两者表达受多种因素的影响，MACC1与MMP-2、MMP-9之间的具体机制有待进一步研究。

四、结语

综上所述，MACC1在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用，JNK信号转导通路或miR-143分子可能参与了其表达调控。MACC1蛋白能通过激活Met转录及其随后的信号转导致使肿瘤发生转移，且MACC1蛋白亦可能通过影响Akt/β-catenin信号通路以及细胞分泌MMP-2、MMP-9而发挥作用。然而，目前MACC1在肿瘤中的表达调控机制尚未完全阐明。针对该基因及其通路的研究对揭示结直肠癌或其他肿瘤的发生、发展具有重要意义。

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