徐丽敏，刘燕琳

（1.石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司，河北石家庄 050000；2.石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，河北石家庄 050000）

一、引言

近年来，药品生产制造企业生产经验日益丰富，但是人类对于药品质量科学监管的呼声不断高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识；人们头脑中的概念，由药品质量是检验出来的、生产出来的转变为设计影响产品质量。总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。在2010年新版GMP规范出台后，这种理念也随之延伸出来。

二、QbD概念及新老产品分析及探讨

QbD这一概念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议的Q8条款中，它的中文意思是质量源于设计。“药物生产不同于其他产品，制药公司的药品被FDA批准生产后，所有工艺未经批准都不能改动。”美国FDA新药质量审批办公室主任MohebNasr博士解释，通常一个新药的专利保护期有10多年，在这10多年中，尽管科学技术有很大突破，但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程。因为修改必须向FDA提出申请，既耽误时间，又有风险。但是如果制药企业在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识，有大量实验和数据支持，而不是简单地满足药监法规和检测标准，则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计，而不必重新申报。

（一）FDA中的QbD

FDA认为，QbD是一种科学的、基于风险分析基础上的全面主动的药物研发方法，对于cGMP来讲也是基础的管理概念，它是从药品概念研究到工业化生产实施的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻分析与理解。

确切来说，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量为研发的起点，在了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，数据分析，找出影响产品质量的关键因素，确立关键工艺参数，在物料特性、工艺环境、条件等多个影响因素下，建立工艺稳定且能满足产品性能的设计空间，并根据设计空间，建立质量风险管理，确立药品质量控制策略和质量控制体系。QbD理念是将药品质量控制的基础管理点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据生产过程中有效控制和保证质量进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。

（二）利用QbD理念，确定新产品期望性能

质量源于设计，在产品开发阶段，首先应定义产品期望的性能，确定产品的关键质量属性，指导设计配方和生产工艺，以达到产品的关键质量属性。其次应了解材料属性和工艺参数可能对产品质量的影响，确认并控制材料与生产工艺的变异，在生产时持续监测，并更新生产工艺以确保质量。传统的制药开发是凭经验的单变量实验，一般都是进行小试后，放大一定的投产量倍数，然后进行半成品或成品检测，如果合格，那么产品攻关是合格的。但是却疏忽了，这也是产品的研发过程，环境的任何变化及原辅料的变化都有可能影响最终产品质量的变化。QbD强调的是系统的多变量实验，在生产时各种参数可在设计空间内调整，并可持续修正。

QbD是建立做研究对象及目标期望值确定后基础上，通过大量的处方筛选和工艺攻关和研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立药品的质量体系。目标产品质量就是产品最终制定的质量标准。

（三）利用QbD理念，做好老产品质量管理设计

基于新产品研发的QbD理念，我们来思考老产品的质量管理。我们在生产实施的过程中，也会碰到一些原辅料厂家发生变化、原辅料厂家工艺发生调整或者设备新增、变更的事情，在这些情况下，我们应极其敏锐的发现这些变化后的因素可能引发的最终产品质量漂移。及时做好生产过程中的变更记录，并进行相关风险分析，制定相关的预防措施，并在生产过程中及生产完毕后及时跟踪记录，或者进行加速实验，确认其实施的有效性，并针对检测数据的有效性，及时修正相关工艺路线及工艺参数，有效保证产品质量。

三、QbD对我国企业发展的影响

QbD对我国企业的挑战，一是理念上的挑战，二是现有体系的整合。QbD与现有GMP并不矛盾，而是加深。企业对生产过程要做出很深入的研究，要运用过程分析技术，这就需要在硬件上做一些投入，比如配置在线分析系统。按照原来的质量控制模式，各个环节的检验很多是取样后送到化验室检验。而QbD要求在线分析，对生产过程实现实时监控。这种方法的好处是随时监控产品质量，并且产品在生产出来以后，无需检验，通过生产过程的控制就能知道合格与否，可以实现产品的实时放行。

推行QbD这个全新的理念，人才的培养应该说是很重要的因素。组织与鼓励人才参加国内与国际药物监管法规、制药工艺和药物研发、质量管理体系相关培训是有必要的，通过人才的开发与带动，可以有效推动企业更快更好的前行与发展。

结论

我国新版药品GMP也引入了“质量源于设计”的理念，强调了与药品注册、上市制度的有效衔接，药品一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将与药品注册有关的安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”。实施QbD理念，将有助于全面提高我国药品制造的质量，并有助于企业获得国际商机。

[1]周晶，质量源于设计理念及在制药工程中的实施 福斯特惠勒国际工程咨询有限公司