胡志明，赵卫娟，马佳颀，莫卫民，沈振陆

（1.浙江工业大学化学工程学院，浙江 杭州 310014；2.浙江省化工研究有限公司，浙江 杭州 310023）

许多细胞毒性化合物都含有二苯基甲烷类衍生物单元[1]，这类化合物能够很好地联接秋水仙碱作用于微管蛋白，最终除去癌变细胞[2]，所以该类物质能够用于抗癌药物的研制。有人曾经报道了使用过渡金属催化偶联反应形成C-C 键，如Pd,Cu,Fe，Zn 等[3-7]，二苯基甲烷衍生物的合成一般通过苄基卤代物与芳基硼酸为原料，在过渡金属催化作用下通过Suzuki 反应制得[8]。本文以Pd(OAc)2作催化剂，三苯基膦为配体，在碱性条件下以较高收率合成了二苯基甲烷衍生物。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

本文用的试剂若无特别说明，均为市售CP或AR 级，不经特别处理，直接使用。美国Aglient公司GC7890 气相色谱仪；美国Thermo 公司Thermo Trace GC-MS 气相色谱-质谱联用仪；德国Bruker 公司Bruker DRX 500 核磁共振仪，瑞士BUCHI M-565 熔点仪。

1.2 合成路线

见图1。

1.3 实验步骤

图1 合成路线

在150 mL 的四口烧瓶中分别加入30 mmol苄基卤化物，32 mmol 芳基硼酸化合物，0.6 mmol三苯基膦（2 mol%，0.16 g），16.0 g 三水磷酸钾（6 mmol，2 equiv）和60 mL 甲苯溶剂，用N2置换反应体系中的空气，随后加入0.3 mmol 醋酸钯（1 mol%，67.2 mg），氮气保护下加热升温至80 ℃反应，气相色谱监测反应进程。待原料完全反应后，停止反应，反应液经减压抽滤后，滤液经减压蒸馏除去溶剂，剩余液体经过硅胶柱层析，得到目标产物，由不同的苄基卤化物与芳基硼酸化合物底物反应共得到16 种不同的二苯基甲烷衍生物，具体结构及反应分离收率如表1 所示。经柱层析分离得到的二苯基甲烷衍生物经过质谱MS、1H-NMR、13C-NMR 进行结构确认。

2 结果与讨论

2.1 产物鉴定

3a：以对甲基氯苄和苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率94%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H),3.98 (s，2H)，7.12 (d，J=1.7 Hz，4H)，7.21～7.23 (m，3H)，7.28～7.33 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.5，138.1，135.6，129.2，129.0，128.9，128.5，126.1，41.6，21.1；MS (EI)：m/z182.1 (M+)。

表1 不同的二苯基甲烷衍生物及其反应分离收率

3b：以间甲基氯苄和苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率95%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 2.38 (s,3H)，4.01(s，2H)，7.05～7.09(m，3H)，7.23～7.28 (m，4H)，7.33～7.36 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.3，141.1，138.0，129.8，129.0，128.5，128.4，126.9，126.05，126.03，41.94，2 1.4；MS (EI)：m/z 182.1 (M+)。

3c：以溴苄和邻甲基苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率80%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 2.28 (s，3H)，4.03 (s，2H)，7.14～7.24 (m,7H),7.28～7.32 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ140.4，139.0，136.6，130.3，130.0，128.8，128.4，126.5，126.0，39.5，19.7；MS (EI)：m/z 182.1 (M+)。

3d：以溴苄和对氟苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率92%，无色液体。1H NMR(CDCl3)：δ3.98(s，2H)，6.98～7.02 (m，2H)，7.16～7.28 (m，5H)，7.31～7.34 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 162.5，160.5，141.0，136.8，130.4 (d,J=7.5 Hz)，128.8 (d,J=36.3 Hz)，126.3，115.3 (d,J=20 Hz)，41.1；MS (EI)：m/z 186.0 (M+)。

3e：以溴苄和对氯苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率85%，无色液体。1H NMR(CDCl3)：δ3.98 (s，2H)，7.14～7.35 (m，9H)；13C NMR (CDCl3)：δ140.6，139.7，132.0，130.3，129.0，128.66，128.65，126.4，41.3；MS(EI)：m/z 202.0 (M+)。

3f：以对甲氧基氯苄和苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率85%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s,3H),3.97 (s,2H)，6.87～6.89 (m，2H)，7.15 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.24～7.25(m，2H)，7.7.28～7.34 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.0,141.6，133.3，129.9，128.8，128.4，126.0，113.9，55.3，41.1；MS (EI)：m/z 198.0 (M+)。

3g：以间甲氧基氯苄和苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率85%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 3.80(s,3H),3.99（s,2H），6.77～6.83 (m,3H)，7.227.23 (m,4H)，7.30～7.33(m,2H)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.7，142.7，140.9，129.4，128.9，128.4，126.1，121.4，114.8，111.3，55.1，42.0；MS (EI)：m/z 198.1 (M+)。

3h：以对甲氧基氯苄和对氯苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率95%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.92 (s，2H)，6.86～6.87 (m，2H)，6.98 (t，J=8.7 Hz，2H)，7.10～7.16 (m,4H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.2，140.1，132.7，131.8，130.2，129.9，128.6，114.0，55.3，40.4；MS (EI)：m/z 232.0 (M+)。

3i：以对甲氧基氯苄和对氟苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率90%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 3.80 (s，3H)，3.90(s，2H)，6.84～6.87 (m，2H)，7.08～7.12 (m，4H)，7.24～7.28(m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 160.4，158.1，137.3 (d，J=3.3 Hz)，133.1，130.2 (d，J=7.8 Hz)，129.8，115.2(d，J=21.2 Hz)，114.0，55.3，40.2；MS(EI)：m/z 216.0(M+)。

3j：以对甲基氯苄和对氯苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率82%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H),3.93 (s，2H)，7.08～7.09 (m，2H)，7.13～7.14 (m，4H),7.26～7.28(m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.0，137.6，135.9，131.9，130.3，129.3，129.1，128.8，128.6，128.3，40.9，21.1；MS (EI)：m/z 215.9 (M+)。

3k：以间氧基氯苄和对氯苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率92%，无色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 2.35 (s，3H)，3.94 (s，2H)，6.99～7.00 (m，2H),7.06 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.14～7.15 (m，2H)，7.21(t，J=7.5 Hz，1H)，7.27～7.29 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.6，139.8，138.3，131.9，130.4，129.7，128.64，128.57，127.2，126.0，41.3，21.5；MS (EI)：m/z 216.0 (M+)。

3l：以溴苄和对硝基苯硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品为无色液体，收率53%，淡黄色液体。1H NMR (CDCl3)：δ 4.09，7.197.20 (m，2H)，7.25～7.28 (m，1H)，7.33～7.37 (m，4H)，8.15～7.17 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 148.8，146.4，139.1，129.5，128.8，128.7，126.6，123.5，41.5；MS(EI)：m/z 213.1 (M+)。

3m：以溴苄和1-萘硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率98%，白色固体，mp=47 ℃～49 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 4.49 (s，2H)，7.23～7.34 (m，5H)，7.44～7.50 (m，3H),7.80 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.89～7.91 (m，1H),8.03～8.05 (m，1H)；13C NMR (CDCl3)：δ 140.7，136.7，134.0，132.2，128.9，128.7，128.5，127.4，127.2，126.1，126.0，125.6，124.3，39.1；MS (EI)：m/z 218.1 (M+)。

3n：以对甲氧基氯苄和1-萘硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率90%，白色固体，mp=82 ℃～86 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 3.79 (s，3H)，4.41 (s，2H)，6.82～6.84 (m，2H)，7.13 (d，J=8.65 Hz，2H)，7.28～7.30 (m，1H)，7.42～7.48(m,2H),7.77 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.87～7.89 (m，1H),8.01～8.03(m，1H)；13C NMR(CDCl3)：δ 158.0，137.1，134.0，132.7，132.1，129.7，128.7，127.2，127.1，126.0，125.58，125.56，124.3，113.9，55.3，38.2；MS (EI)：m/z 248.1 (M+)。

3o：以苄溴和4-联苯基硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率88%，黄色固体，mp=83 ℃～87 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 4.05 (s，2H)，7.24～7.36(m，8H)，7.43～7.46 (m，2H)，7.53～7.55(m，2H)，7.59～7.60(m,2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 141.1，140.3，139.1，129.4，129.0，128.8，128.6，127.3，127.13，127.06，126.2，41.6；MS (EI)：m/z 244.1 (M+)。

3p：以对甲氧基氯苄和4-联苯基硼酸为原料，反应过程同上，过硅胶柱得产品，收率91%，白色固体，85 ℃～88 ℃。1H NMR (CDCl3)：δ 3.81(s，3H)，3.99 (s，2H)，6.87 (d，J=8.55 Hz，2H),7.17(d，J=8.5 Hz，2H)，7.28～7.28 (m，2H)，7.33～7.36(s，1H)，7.42～7.45 (m，2H)，7.45～7.54 (m，2H)，7.58～7.59 (m，2H)；13C NMR (CDCl3)：δ 158.0，141.1，140.7，139.0，133.2，129.9，129.2，128.7，127.2，127.1，127.0，114.0，55.3，40.7；MS (EI)：m/z 274.1 (M+)。

2.2 反应活性

当底物苄基卤代物为氯苄类化合物，其苯环上有供电子基团时，这些氯苄类化合物可以直接与芳基或取代芳基硼酸反应，获得较好的产物收率（表1 中1，2，6～11，14，16）。当其苯环上没有供电子基团存在，直接用氯苄为原料与苯硼酸类底物反应时，发现反应速度很慢，原料很难完全转化。用溴苄替代氯苄，反应明显很快，可获得较高的产物分离收率（表1 中3～5）。当芳基硼酸含强吸电子基如硝基时，产物收率只有53%。

3 结论

以苄基卤代物和芳基硼酸为原料，以Pd(OAc)2为催化剂、三苯基膦为配体、磷酸三钾为碱、甲苯为溶剂，较温和的条件下发生Suzuki 偶联反应，经过简单的后处理可以得到二苯基甲烷衍生物。大部分苄基卤代物与芳基硼酸都能够在该体系中较好地进行反应，获得较高收率的产物。

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