金 灿，刘建锋，俞传明

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

米非司酮是第一个孕酮受体拮抗药，属新型抗孕激素。由于产生较强的抗孕作用，且无孕激素、雌激素、雄激素和抗雌激素活性，在临床上有广泛的应用。1982 年法国Roussel-Uclaf 公司首先推出米非司酮作为抗早孕药物，现在用于治疗子宫肌瘤、腺肌症、子宫内膜癌、卵巢癌、终止或延缓妊娠、紧急避孕等[1-4]。

目前通用方法基本以半合成法制备米非司酮，主要原料是醋酸双烯妊娠烯酮，中间经过19步反应得到最终产物。由于醋酸双烯妊娠烯酮来源有限，价格昂贵，我们设计以4-雄烯二酮为原料，合成关键中间体5α-氯-6β-羟基-雄甾-3,17-二酮（图1），进而实现米非司酮的合成。在文献方法[5-9]的基础上，设计乙二醇保护羰基使双键位移，位移双键卤羟化，水解后合成目标化合物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

B-540 型电热熔点仪(温度未校正)；Varian 一400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；Trace DSQ FINNIGSN 型质谱仪。

4-AD（4-雄烯二酮），工业品；其余所用试剂均为分析纯。

图1 化合物3 的合成路线

1.2 合成方法

1.2.1 3,3,17,17-双（亚乙二氧基）-5-烯-雄甾（2）的合成

将4-AD 1.5 g(5 mmol）、乙二醇20 mL、原甲酸三乙酯2.12 g（0.02 mol）、对甲苯磺酸0.0375 g加入通N2保护的50 mL 三口反应瓶中，室温反应3 h，TLC 点板跟踪反应，反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液60 mL，搅拌30 min，静置1 h，过滤，水洗至中性，烘干得产品1.67 g,产率97.3%，mp 223 ℃。1H-NMR δ：0.86 (s,18-CH3),1.03（s,19-CH3）,2.40 (dd,J1=9.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.57(m,4-CH),3.94 (m,OCH2CH2O),5.37 (m,6-CH);ESI-MS：m/z：375.2{[M+H]+}。

1.2.2 5α-氯-6β-羟基-雄甾-3,17-二酮（3）的合成

在干燥的100 mL 二口烧瓶中加入化合物2 1.9 g(5 mmol)、丙酮30 mL，搅拌溶解，用冷冻机冷至-35 ℃，待温度稳定，加入2.85 g 自来水，再加入0.3 g 冰乙酸,过一段时间温度稳定在-35 ℃，滴加TCCA 0.47 g(2 mmol)和5 mL 丙酮的混合溶液,搅拌反应保温8 h。TLC 跟踪反应，待反应不再变化，加入浓HCl 5 mL，搅拌1 h，倒入预先配置的0.8 g NaHSO3和15 mL 水的混合溶液，浓缩掉丙酮，加入适量自来水至溶液中无固体析出，抽滤得固体，在65 ℃下烘干称重，得到白色固体1.2 g，产率90.0%，mp 175 ℃～177 ℃。1H-NMR δ:0.92 (s,18-CH3),1.32 (s,19-CH3),2.40 (dd,J1=19.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.77 (dd,J1=17.2 Hz,J2=9.6 Hz,4-CH2),3.57 (m,6-CH),3.78 (m,6-OH);ESI-MS：m/z：384.1 {[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 化合物2 的合成

2.1.1 保护试剂的选择

羰基保护试剂常用的有新戊二醇和乙二醇，对这两种保护试剂进行考察。羰基保护反应中需要除水，一般有两种方法：一是加热共沸除水，另一种是加入除水剂。对保护试剂和除水方法设计实验，实验结果见表1，加入除水剂的反应明显优于不加除水剂的反应，乙二醇作为保护试剂比新戊二醇产率高。所以选择乙二醇既作为反应试剂又作为溶剂，反应中加入原甲酸三乙酯除水。

表1 不同保护试剂对反应的影响

2.1.2 催化剂的选择

确定了反应试剂和溶剂为乙二醇之后，考察不同催化剂对实验的影响，由表2 可知对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸作催化剂反应效果较好。其他催化剂不是酸性较弱，就是酸性太强，反应产率较低。鉴于三氟乙酸、三氟甲磺酸腐蚀性强，对工业生产设备要求高，优先选择使用TsOH作为催化剂。

表2 不同催化剂对反应的影响

2.1.3 催化剂用量的选择

如表3 所示，改变催化剂TsOH 的用量，反应结果无明显变化。因此选择使用0.05 eq 的催化剂催化反应。

表3 催化剂的用量对反应影响

2.1.4 反应温度的选择

表4 表明，温度0 ℃时，降低了反应活性，产率较低;30 ℃时，反应产率已达到最大，再升高温度对反应无明显影响。所以选择室温（20 ℃～40 ℃）作为反应温度。

表4 反应温度对实验影响

2.2 化合物3 的合成

2.2.1 卤化试剂的选择

卤羟化试剂是影响卤羟化反应的关键因素，因为不同卤羟化试剂活性不同，通过实验选择最佳的卤羟化试剂。实验结果如表5 所示，在其他条件相同的情况下，三氯异氰尿酸作卤羟化试剂，产品产率最高。

表5 不同卤源对双键卤羟化的影响

2.2.2 其他因素的选择

确定了氯羟化试剂后，重点对TCCA 氯羟化条件进行摸索。改变反应的温度、时间、溶剂进行考察，结果如表6 所示，在-35 ℃下，丙酮作溶剂，8 h 反应就可进行完全。延长反应时间，产率反而下降，这是因为部分目标产物转化为副产物，说明8 h 反应就已经进行完全。温度过高，TCCA 容易分解且易生成杂质，目标产物产率较低。改用其他溶剂，反应产率较低，这是由于丙酮有助于氯羟化反应的进行，其他溶剂无此作用。

表6 其他因素对实验的影响

本文设计了4-AD 合成5α-氯-6β-羟基-雄甾-3,17-二酮的新方法，并对合成工艺进行了优化，产率高，步骤短，有较大工业应用价值。该中间体可以用于合成米非司酮及其他甾体激素，应用前景非常广泛。

2.3 副反应研究

由2 合成3 的主要副产物为5β-羟基-6α-氯-雄甾-3,17-二酮（图2）。控制反应温度和时间可有效抑制副反应的发生。在2 的氯羟化反应中，形成的过渡态氯金翁离子6 位空间位阻小优先被OH-进攻，动力学控制生成目标产物3，而5 位羟基副产物不易形成但形成之后比较稳定由热力学控制，所以通过降低反应温度和控制时间可显著降低副产物的生成，如表6 所示，在最佳反应条件下，几乎无副产物生成。

图2

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