博来霉素族药物致严重不良反应2例

2014-03-08薛洪源赵彩霞张晓飞刘佳

医药导报 2014年1期

关键词：博来霉素平阳环磷酰胺

薛洪源，赵彩霞，张晓飞，刘佳

(1.白求恩国际和平医院药剂科，石家庄 050082；2.河北医科大学药学院2009级，石家庄 050082)

·药物不良反应与不良事件·

博来霉素族药物致严重不良反应2例

薛洪源1，赵彩霞1，张晓飞1，刘佳2

(1.白求恩国际和平医院药剂科，石家庄 050082；2.河北医科大学药学院2009级，石家庄 050082)

博来霉素;平阳霉素;骨髓抑制;过敏性休克

1 病例介绍

例1,女,44岁。2012年4月27日因双眼视物模糊、眼红、眼痛,以“双眼色素膜炎”在眼科住院,入院后给予抗感染治疗,并给予地塞米松滴眼液、红霉素眼膏、硫酸阿托品滴眼液、环孢素滴眼液点滴双眼,口服复方环磷酰胺片(环磷酰胺50 mg、人参茎叶总皂苷50 mg)100 mg(以环磷酰胺计),qd,醋酸泼尼松片30 mg,qd(每5 d减5 mg,减至5 mg后维持3～6个月)治疗原发病。出院后口服复方环磷酰胺和醋酸泼尼松。期间患者间断复查血常规,2012年7月24日血常规示:白细胞3.39×109·L-1,中性粒细胞比例0.737,血红蛋白111 g·L-1,红细胞3.37×1012·L-1,血小板227×109·L-1。患者于2012年8月14日停服复方环磷酰胺片、醋酸泼尼松片,并因口腔底肿物就诊口腔科,诊断为“舌下腺囊肿”,使用注射用盐酸平阳霉素8 mg(天津太河制药有限公司生产,批号: 120403)溶于灭菌注射用水4 mL中,囊内注射。注药后当天出现发热,体温39.0℃,间断鼻出血,无头痛、头晕,咽部充血,给予地塞米松退热治疗,但发热症状未控制,患者咽部疼痛严重影响进食。2012年8月22日入院,急查血常规:白细胞0.29×109·L-1,中性粒细胞比例0.345,血红蛋白100 g·L-1,红细胞2.44× 1012·L-1,血小板60×109·L-1；血凝4项:凝血酶原时间13.3 s,凝血因子I含量4.985 g·L-1,纤维蛋白原时间4.4 s,凝血酶时间16.2 s。入院后查骨髓象示:骨髓增生重度减低,各系造血细胞严重受抑制。经过1个月余给予输血、输血小板、粒细胞集落刺激因子等治疗,外周血三系细胞无明显改善,考虑为药物重型再生障碍性贫血,因病程中并发败血症、严重肺部感染、代谢酸中毒、粒细胞重度缺乏,无法应用抗胸腺细胞球蛋白(anti thymocyte globulin,ATG)或骨髓移植治疗,最终因感染中毒性休克而死亡。

例2,男,65岁。2009年1月因颈部淋巴结肿物就诊,同年2月行手术切除及淋巴结清扫术,手术后病理确诊为霍奇金淋巴瘤-淋巴细胞为主型。经第一阶段DBVD(多柔比星:doxorubicin,博来霉素:bleomycin,长春新碱:vincristine,氮烯唑胺:dacarbazine)方案［1］化疗7次后病情稳定。2011年4月发现右侧颈部及锁骨淋巴结肿大,B超复查提示肿大淋巴结消失,继续进行DBVD化疗6次,病情稳定。2012年12月CT示双肺未见异常,纵膈淋巴结肿大；B超提示双侧腹股沟淋巴结肿大、双侧颈部及锁骨上淋巴结均稍大。该患者并发糖尿病,不适合大剂量糖皮质激素治疗,故2013年1月以DBVD方案巩固1个疗程。为再次巩固化疗于2013年2月26日入院。入院前3 d肺部CT示纵膈淋巴结较2012年12月增大。入院体检:体温36.8℃,脉搏75次·min-1,呼吸18次·min-1,血压125/76 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)。其他体格检查、辅助检查情况尚可。入院诊断:霍奇金淋巴瘤-淋巴细胞为主型(ⅡA),2型糖尿病,高三酰甘油血症。2013年2月27日未给予其他化疗药,当天13∶07口服氯苯那敏8 mg,当天13∶37肌内注射盐酸博来霉素15 mg(日本化药株式会社生产,批号:420202)后即刻出现胸闷、恶心、心慌气短,随之大汗,言语不清,四肢发绀,脉搏细数,考虑为博来霉素所致变态反应。立即静脉给予地塞米松、肾上腺素、多巴胺等。同时持续吸氧,心电、血压、脉搏氧监护示:心率50次·min-1,血压测不到,脉搏氧饱和度67%,呼吸12次·min-1。体检:意识丧失,双侧瞳孔直径3 mm,对光反射消失,生理反射未引出。抢救治疗至当天14∶35无效,心电图示直线,患者死亡。

2 讨论

博来霉素族药物现已经发现15种天然组分,它们的结构之间仅在末端胺上有差别。博来霉素是含有13种组分的复合物,主要为A2(占55.70%),其次为B2(占25.32%),A5仅约占1%。平阳霉素是由我国研制博来霉素族单一A5组分的品种［2］。博来霉素与平阳霉素为同族化合物,两者作用机制、药理作用及适应证相同,不良反应类似。

平阳霉素比博来霉素引起化学性肺炎或肺纤维化的概率较小［3］。平阳霉素的《药品说明书》及《中华人民共和国药典临床用药须知》［4］均未提及可发生骨髓抑制,平阳霉素的《药品说明书》述其白细胞减少发生率<1%,《中华人民共和国药典临床用药须知》［4］述其骨髓抑制轻微；检索国内文献,笔者未见博来霉素族药物引起骨髓抑制的报道,文献述平阳霉素最突出的优点是在治疗剂量下,对骨髓没有损害,通常不抑制造血功能,不引起白细胞减少,也不抑制机体的免疫功能,适用于因曾接受其他抗肿瘤药物或放射治疗而骨髓受损的病例,并适合与多种药物联合应用［5］。近年来平阳霉素在治疗非癌性病变如脉管性疾病方面有许多新的扩展［6］。本文例1患者入院前因治疗双眼色素膜炎口服复方环磷酰胺片、醋酸泼尼松片3个月余,使用平阳霉素前20 d白细胞略低于正常,在此基础上注射平阳霉素后出现发热、咽部充血、鼻出血等症状,发热8 d后检查显示骨髓增生重度减低,各系造血细胞严重受抑制。发生骨髓抑制的时间与使用平阳霉素有相关性,故考虑为平阳霉素引发严重的骨髓抑制,同时不排除患者长期口服复方环磷酰胺片及醋酸泼尼松片等,在白细胞略低于正常的情况下,平阳霉素引发了重度骨髓抑制。提示临床在广泛应用平阳霉素或博来霉素类药物时,尤其是在使用免疫抑制药及化疗药的情况下,应予高度重视严重骨髓抑制的发生。

国内已有多篇文献报道平阳霉素引发过敏性休克［7-9］,这与临床广泛应用平阳霉素治疗脉管性疾病有关。仅1篇文献提及博来霉素引发过敏性休克［10］,根据其所用药品生产厂家及引用文献,判定实为平阳霉素,除此未见博来霉素引发过敏性休克的报道,可能与国内博来霉素比平阳霉素使用较少有关。因平阳霉素为单一组分,博来霉素为复合物,患者对其中一种过敏者,可视为博来霉素族抗菌药物过敏,应禁用。本文例2患者进行DBVD化疗14次,均未发生过敏症状,该患者发生不良反应的时间为肌内注射博来霉素后即刻出现,故考虑为博来霉素致过敏性休克死亡。临床在应用博来霉素族药物时,无论在皮试阴性、已行抗过敏治疗,还是逐渐加量或多次给药无过敏症状时,均需在用药时严密观察。建议不要在门诊使用该类药物,要在有急救人员及急救措施的医疗环境下使用,给药前均应准备好抢救药品及器械,开放静脉通路,以备紧急情况下静脉给药抢救。

［1］陆慧捷,糜坚青.霍奇金淋巴瘤的治疗进展[J].内科理论与实践,2011,6(1):72-76.

［2］甄永苏,李电东.抗肿瘤抗生素平阳霉素研究与临床应用40年[J].中国抗生素杂志,2009,34(10):577-580.

［3］陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].17版.北京:人民卫生出版社,2011:739-740.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京:中国医药科技出版社,2011:880-881.

［5］毛根祥,蔡年生.平阳霉素临床应用进展[J].临床药物治疗杂志,2010,8(6):53-57.

［6］中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病组.平阳霉素治疗脉管性疾病规范[J].中国口腔颌外科杂志,2011,9(1):68-69.

［7］杨震,寿卫东,寿柏泉,等.平阳霉素的不良反应及其防治[J].医学研究生学报,2007,20(6):663-665.

［8］吴洪斌,陆国椿.平阳霉素的不良反应[J].中国临床药学杂志,2001,10(1):53-55.

［9］高秀芬.平阳霉素致过敏性休克1例[J].医药导报, 2002,21(7):439.

［10］刁菱燕.博来霉素致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志,2008,28(17):1525.

DOI 10.3870/yydb.2014.01.038

R979.1;R969.3