徐 航，唐无忌，李波霞，王文公，葛卫红

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2.中国药科大学药学院临床药学教研室，南京 210009；3.兰州大学附属第一医院药剂科，兰州 730000；4.南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科，南京 210008)

连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)中管路凝固不但会影响滤过效果，而且可能激发级联反应，因此抗凝方案影响血滤的效率、出血、管路凝固和管路寿命[1]。低分子肝素是临床经常选用的抗凝药物，与抗凝血酶Ⅲ结合后主要抑制凝血因子Ⅹa/Ⅱa，与普通肝素相比有许多优势：量效关系较稳定，半衰期延长，肝素诱导性血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的发生明显减少，已广泛应用于心血管疾病及深静脉血栓的预防和治疗。本文以一例慢性肾病5期搭桥术后病人，来分析其CRRT抗凝的相关问题。

1 病例资料

病人，男，49岁，因“剑突下不适4 d”入住南京大学医学院附属鼓楼医院，体重66 kg，身高174 cm。入院诊断：(1)急性非ST段抬高型心肌梗死；(2)心功能Ⅲ级(Killip分级)；(3)2型糖尿病；(4)慢性肾脏病5期。入院查体：体温36.5 ℃，心率104次/min，呼吸30次/min，血压150/89 mm Hg，入院后完善术前检查，于2013-11-18在全麻、非体外循环下行冠状动脉旁路移植术。术后常规给予营养支持、阿司匹林肠溶片抗血小板、阿托伐他汀钙片调脂、稳定斑块等治疗。病人于2013-12-12晚突发呼吸、心跳骤停，经积极床旁抢救，行胸腔穿刺引流后恢复生命体征。当日检查肾功能：尿素氮20.6 mmol/L，肌酐409 μmol/L，K+4.72 mmol/L；血红蛋白(Hb)79 g/L；凝血酶原时间(PT) 13.5 s，活化部分凝血活酶时间(APTT)58.4 s，凝血酶时间(TT)16.7 s。2013-12-14行CRRT并采用低分子肝素4100 IU，qd，ih抗凝。2013-12-15病人出现右侧大量血性胸腔积液(2650 ml)， Hb 56 g/L； PT 19.5 s，APTT 不凝，TT 不凝。当日21:00，凝血因子反应时间(肝素酶杯)[R(K)] 129.2 min，提示肝素类抗凝药物过量，应用肝素酶后，凝血因子反应时间(普通杯)[R(H)]9.6 min，最大振幅(MA)48.9 mm，血栓弹力图(TEG)提示：血小板功能降低，其他未见异常。临床药师建议：停用阿司匹林肠溶片和低分子肝素，给予鱼精蛋白注射液(按1 mg拮抗100 IU低分子肝素剂量给药)，4 h后复查。2013-12-16凌晨停止CRRT，复查Hb 82 g/L； R(K) 11.7 min，R(H) 10.2 min，两者无明显差异，提示无肝素影响，应用肝素酶后MA 48.4 mm，提示凝血因子功能和血小板功能轻度降低，其他未见异常；APTT 49.2 s。继续引流并输注血浆及血小板。2013-12-17行胸腔镜下剖胸探查术，清除胸腔内积血及血块等。术后病人恢复可，2013-12-19再次启动CRRT，未使用抗凝剂，病人于术后55 d病情好转后出院。

2 分析和讨论

2.1 病人发生出血的原因分析 首先，该病人经历了心脏大血管手术，术后出血风险较高，且其既往史中没有可能引发出血的相关病史；其次，由于该病人术后需要接受抗凝治疗，阿司匹林和低分子肝素的使用会加重其发生活动性出血的可能性，且低分子肝素需通过肾脏消除，病人属于肾脏衰竭5期，因而可能造成低分子肝素在其体内蓄积导致作用效果延长。也有相关文献报道，当病人缺乏凝血因子、血容量下降或使用肝素类药物抗凝时，其凝血因子反应时间(R)会延长[2]。该病人的R(K) 129.2 min，R(H) 9.6 min，提示其可能存在肝素抗凝过量；病人在两次皮下注射低分子肝素后，Hb从79 g/L降至56 g/L，文献报道两次Hb相差>20 g/L即可判断为大出血[3]，且其右侧胸腔出现大量血性积液(2650 ml)。综上可推断病人发生出血是抗凝过量导致的。

2.2 抗凝过量的处理 对于一般抗凝过量病人，首先应立即停用所有抗凝药物，纠正病人的凝血功能异常。针对低分子肝素过量导致的出血，根据美国胸科医师学会在2012年Chest杂志上公布的第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》(ACCP9)推荐，可以给予硫酸鱼精蛋白用于逆转低分子肝素的抗凝效应，但文中同时指出，仅有少量的体外实验和动物模型证明硫酸鱼精蛋白能逆转低分子肝素的抗凝效应，且仅能部分逆转。目前也没有人体试验证明硫酸鱼精蛋白对于低分子肝素引发出血的病人有益。针对该病人情况，临床药师首先建议医师使用鱼精蛋白来中和低分子肝素的抗凝效应；其次可以给予一些新鲜的冰冻血浆，既补充血容量又可以补充一些病人缺乏的凝血因子，如Ⅹa等；最后，等病人出血情况得到控制，再行CRRT时应更换抗凝方案，以避免再次发生出血。就本例病人而言，其刚完成冠状动脉旁路移植术后不到1个月，且在服用阿司匹林肠溶片进行抗血小板治疗，因此病人在发生出血后，临床药师建议医师停用阿司匹林肠溶片，并且输注鱼精蛋白来纠正病人的凝血功能，同时建议医师给病人做血栓弹力图(TEG)检查，因为医院并无抗Ⅹa因子监测，而TEG恰好能反映肝素类药物对人体的影响和病人实时的凝血状态，对病人进行出血治疗时，可以根据监测结果随时调整出血治疗方案，保证疗效的同时防止鱼精蛋白过量导致的中毒。

2.3 CRRT病人使用抗凝剂的评价 临床上最常用于CRRT的抗凝剂为肝素，其价格便宜，监测方便，有拮抗剂鱼精蛋白，因此使用较为安全，但是容易引发出血。低分子肝素相对于肝素来说抗凝效果更容易预测，出血不良反应发生率更低。目前低分子肝素用于CRRT抗凝的研究报道较少，3个小型随机试验表明，固定剂量的依诺肝素在CRRT中的抗凝效果和普通肝素一样但并不优于普通肝素[4]。仅有Joannidis等[5]的一项交叉试验显示，在CRRT中依诺肝素抗凝效果和花费优于普通肝素(首先给予负荷剂量0.15 mg/kg，维持剂量0.05 mg·kg-1·h-1，使抗凝血因子Ⅹa活性在0.25～0.30 IU/ml，滤器平均使用时间分别为30.6vs21.7 h,P=0.02)，但是低分子肝素主要通过肾脏代谢消除，所以对于肾功能衰竭的病人可能在体内蓄积，造成半衰期延长。本例病人属于重度肾功能不全，ExTRACT-TIMI 25试验证明，对于重度肾功能不全病人(肾小球滤过率<30 ml/min)，剂量调整的依诺肝素组出血发生率明显高于肝素组(5.7%vs2.8%)[6]。杨传英等[7]的荟萃分析发现，肾小球滤过率<60 ml/min的病人使用依诺肝素发生出血的风险增加，且调整剂量对出血发生率没有显著影响。该病人刚行大血管手术且正在使用阿司匹林进行抗血小板治疗，出血风险较高，所以临床药师认为本例病人使用低分子肝素作为CRRT抗凝剂并不合适。

2.4 该病人合适的CRRT抗凝方案 首先，该病人曾行冠状动脉旁路移植术，术后需要抗血小板治疗以预防心肌梗死，其次该病人重度肾功能衰竭，需行CRRT以改善肾功能，行CRRT时也需要抗凝以保证体外管路及滤器的通畅。因此该病人的抗凝难点在于如何同时保证抗血小板治疗和CRRT抗凝的有效性，且不发生出血、滤器或管路堵塞等不良事件。由于病人抗血小板治疗的必要性，可以根据其病理生理状况调整CRRT抗凝方案，因高出血风险包括近期手术、活检或其他侵入性操作，活动性胃肠道出血，颅内或肺损伤等不能采用全身抗凝的病人可选用其他降低管路栓塞的方法。2010年《ICU中血液净化的应用指南》中指出，高出血风险病人的CRRT建议局部抗凝，如无局部抗凝条件可采用非抗凝策略。由于行CRRT治疗的病人治疗时间一般均超过24 h，所以选择枸橼酸作为体外抗凝剂，但是由于目前国内外并无统一的枸橼酸抗凝方案，所以各家医院抗凝方案有所差别。本院心胸外科ICU采用在体外循环的动脉端输注8%枸橼酸的方式。枸橼酸能够络合血液中的钙离子，使管路中钙离子浓度维持在0.25～0.35 mmol/L[8]，这样病人的凝血系统在滤器和管路中不能激活，从而预防血液在滤器和管路中凝固，延长CRRT的治疗时间，提高其治疗效果。同时在病人体外循环的静脉端输注氯化钙以补充被枸橼酸络合的钙离子，使回到病人体内的血液凝血功能恢复正常。整个抗凝过程仅局限于体外，这样可以保持滤器和管路中的抗凝效果，且有研究表明枸橼酸钠不会影响病人的血小板[9]，所以该方案对于此例病人来说是很好的选择。Morabito等[10]研究发现，对于心脏术后合并重度肾功能不全的危重病人采用低浓度(12 mmol/L)的枸橼酸钠局部抗凝与肝素组相比可减少出血事件，延长管路寿命，管路及机体的钙离子浓度易于保持，可减少补充次数。无局部抗凝条件可采用非抗凝策略，高出血风险的病人进行无抗凝剂CRRT，应注意用肝素生理盐水预冲管路、置换液前稀释和高血流量(200～300 ml/min)，以减少凝血可能。采用无抗凝策略与低剂量肝素相比，既不影响管路寿命，又不增加出血风险[11]。但是由于本例病人为大出血后，考虑到其有重度肾功能衰竭且因失血导致血液中的凝血因子大量丧失，临床药师建议再次CRRT时采用无抗凝策略较局部用枸橼酸钠抗凝更为安全。

3 总 结

CRRT主要用于伴有急性肾功能衰竭的重症病人透析替代治疗，抗凝对于维持CRRT效果有决定性作用，尤其是一些感染或高出血风险病人在选择抗凝剂时要更加谨慎。对于这些特殊病人可优先选择局部抗凝，无局部抗凝条件时，可采用非抗凝策略。在制定CRRT抗凝方案时应该综合考虑病人具体病理生理状态、病人的抗凝难点和侧重点，这样才能保证其抗凝的有效性和安全性。临床药师在参与CRRT抗凝方案的制定时，应当首先考虑病人是否合并高危出血风险，如机械通气、凝血功能障碍、重大手术(手术时间>4 h)、严重创伤及重度肝、肾衰竭等。若无严重出血危险因素则可以考虑推荐医师使用肝素进行常规抗凝，期间密切监测病人的凝血及血小板功能，以尽量避免出血事件或肝素诱导的血小板减少症的发生，也可以推荐医师使用低分子肝素或局部抗凝方式进行抗凝。而对于合并高危因素的病人，根据美国2012KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)ClinicalPracticeGuidelines推荐，对枸橼酸无禁忌的病人使用局部枸橼酸钠抗凝策略作为CRRT的抗凝方式，具体的抗凝方案可根据病人的实际情况和文献来制定，期间应建议医师密切监视病人的血气功能，关注血钙及酸碱基的改变，以免发生枸橼酸蓄积中毒。此外，除了常规关注病人的抗凝方案外，还应密切注意病人在行CRRT期间其他合并用药，因为CRRT有可能对病人所使用药物的清除速率产生影响，从而改变药物在体内的代谢过程，造成对药效的影响。若查阅文献或资料发现CRRT对病人某一项药物治疗有影响，应建议医师改用药效类似且不受CRRT影响的药物。

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