谢永忠，赵阳昱

(安徽省黄山市人民医院药剂科，黄山 245000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)属于急性胰腺炎的特殊类型，是一种病情险恶、并发症多、病死率较高的急腹症。SAP的诊治进入治疗指南时代以来，个体化治疗方案基于临床而发展[1]，SAP非手术综合治疗中药物的选择与使用对治疗效果起到非常重要的作用。本文报告临床药师参与1例SAP合并发生严重药物不良反应(adverse drug reactions,ADRs)的药学服务案例，探讨临床药师在多学科协助诊治SAP中的作用。

1 病史资料

病人，男，51岁，体重58 kg。因“腹痛、腹胀2 d，逐渐加重，伴恶心、呕吐”于2013-05-09入院。病人有饮酒史，否认肝炎、结核、疟疾、高血压、心脏病、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。入院查体：神志清楚，浅表淋巴结未及肿大，皮肤巩膜黄染，心肺(-)，腹部膨隆，尚软，全腹压痛，中上腹为甚，无明显反跳痛，移动性浊音(-)，肠鸣音稍低。辅助检查：中性粒细胞0.90， WBC 20.48×109/L,血肌酐70.8 μmol/L, 血清淀粉酶522 U/L， C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP) 45.10 mg/L，血清Ca2+1.85 mmol/L；胸腹部CT：双下肺见条片状模糊影，双侧胸腔见弧形液性密度影。胰腺形态增大饱满，胰内密度不均匀，周围间隙模糊影。诊断印象：(1)双下肺炎性改变，(2)双侧胸腔积液，(3)急性胰腺炎伴周围蜂窝组织炎，(4)腹腔积液。入院诊断SAP。

2 药物治疗经过及药学服务

入院第1天(d 1)，诊断明确，予以禁食，胃肠减压；给予20 kcal·kg-1·d-1肠外营养支持；奥美拉唑 40 mg，ivgtt，bid，抑制胃酸分泌；奥曲肽0.6 g，qd，泵入，抑制胰腺外分泌；纳洛酮4 mg，ivgtt，qd，改善微循环，减少胰腺组织的自溶性损伤；头孢哌酮钠/舒巴坦钠 3.0 g，ivgtt，q8 h,联合依替米星0.3 g，ivgtt，qd，抗感染治疗。

入院d 5，病人生命体征平稳，体温正常。辅助检验：总胆红素76.6 μmol/L，直接胆红素60.3 μmol/L，间接胆红素16.3 μmol/L，总蛋白51.4 g/L，白蛋白30.0 g/L，K+3.94 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶109 U/L，血糖6.60 μmol/L；中性粒细胞 0.79；WBC 16.72×109/L；血红蛋白123 g/L；超敏CRP(hs CRP)>5 mg/L；CRP 82.45 mg/L。直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶升高明显；治疗上考虑肝功能指标异常，加用还原性谷胱甘肽清除氧自由基，保护肝脏。

入院d 20，辅助检查: 总胆红素24.3 μmol/L，直接胆红素16.9 μmol/L，间接胆红素7.4 μmol/L，总蛋白57.7 g/L，白蛋白32.3 g/L，K+3.90 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶18 U/L， Ca2+2.04 mmol/L；中性粒细胞0.56，WBC 4.28×109/L。病人维生素K1皮肤试验阴性，首次给予硫普罗宁0.2 g+维生素K130 mg，ivgtt，输注约3 min后出现胸闷、心慌、紫绀、血压下降等症状，立即予地塞米松10 mg、肾上腺素1 mg静脉推注，多巴胺、去甲肾上腺素维持血压，确诊为药物过敏导致的分布性休克,转入ICU监护治疗。临床药师在接到ADR报告后，积极开展ADRs分析评价，加强药物治疗监测，协助临床治疗。停用硫普罗宁、维生素K1，并建议尽可能减少其他辅助用药，同时密切关注药物的使用。

入院d 21，病人神志清楚，夜间多次出现全身大汗，呼吸困难，咳嗽，咳血性痰，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，动脉血氧饱和度下降，支持过敏性休克并急性肺水肿，病情加重。急性生理和慢性健康状况评估Ⅱ级，评分64分。

入院d 22中午，病人血压急剧下降至69/42 mm Hg，心率下降至52次/min，大动脉搏动微弱，迅速转为无脉性室速，双眼上翻，立即予以心肺复苏，同时给予利多卡因、电除颤等抢救治疗。治疗上继续加强呼吸道管理、维持电解质及酸碱平衡、使用替考拉宁联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠预防感染、肠内支持。临床药师建议警惕病人过敏体质，病人目前循环血量相对不足，慎重使用血浆。外周血培养见G+菌，建议联合使用替考拉宁预防感染。病人肾功能正常，替考拉宁首剂负荷量0.4 g，ivgtt，维持量0.2 g，ivgtt，qd。

入院d 28，总胆红素84.9 μmol/L，直接胆红素55.7 μmol/L，间接胆红素29.2 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶21 U/L； CT显示肝内胆管未见明显扩张，胆囊增大，未见明显阳性结石影，皮肤巩膜可见黄染，黄疸情况加重，考虑为多方面因素，可能与肠内营养、原发胰腺炎、胆囊炎、过敏性休克、药物使用有关，同时不能排除外科因素引起的胆道梗阻。现加强保肝治疗，生大黄鼻饲、灌肠改善胃肠功能；肠内营养减量，增加肠外营养支持。临床药师认为病人黄疸加重为多方面因素导致，与目前以1000 kcal/d经鼻胃管输注整蛋白型肠内营养剂(商品名 能全素)密切相关，考虑因未实施鼻肠管以“旷置”胃、十二指肠和部分空肠，食物直接进入空肠， 使胰腺“休息”， 胃肠激素分泌细胞分泌大量肠激素引起。 建议肠内营养减量， 以低氮、低热量20 kcal·kg-1·d-1(糖脂比5∶5)肠外营养支持，选用中长链脂肪乳，慎重使用复方脂溶性维生素(含维生素K1)。深静脉导管血培养提示假丝酵母菌、尿培养提示光滑假丝酵母菌>1×105个/ml，临床药师考虑氟康唑对光滑假丝酵母菌抗菌活性较低[2]，建议改用卡泊芬净，预防侵袭性念珠菌感染的发生。

入院d 36，经减量、停用整蛋白型肠内营养剂，给予病人20 kcal·kg-1·d-1热量肠外营养支持治疗后，检查： 总胆红素40.3 μmol/L，直接胆红素22.8 μmol/L，间接胆红素17.5 μmol/L，黄疸较前明显减退。经综合治疗，病人生命体征相对稳定，由ICU转入普外科继续治疗，数日后出院。

3 药学服务体会

临床药师根据ADRs因果关系评价标准，认为本例病人发生过敏性休克属于硫普罗宁或维生素K1不良反应，评价结果为：可能。本例病人发生严重ADRs可能与下列因素有关。

3.1 配伍不合理 硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用，临床应用时可能出现过敏性休克，严重者可导致死亡[3]。硫普罗宁药品说明书中指出不应与具有氧化作用的药物合用。维生素K1为醌类结构，具有弱氧化性，临床医师将硫普罗宁配伍维生素K1输液不合理。

3.2 给药途径不合理 国家药物不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，维生素K1注射液存在一定的安全隐患，临床的一些不合理使用现象，如超适应证用药、超剂量用药、不适宜的给药途径等，加大了维生素K1注射液临床使用的风险。据统计，维生素K1注射液发生严重ADRs的病例，用药途径主要为静脉给药，占95.3%，静脉给药途径仅在皮下给药途径不可行且必须时才可使用[3]。本例病人使用维生素K1用药途径不合理。

3.3 用法用量不合理 抢救过敏性休克，肾上腺素是首选药物，但不能应用心肺复苏的剂量(如1 mg，iv)来抢救过敏性休克，因为心肺复苏是骤停心律，而变态反应有灌注心律[4]。否则，剂量过大或静脉注射速度加快时，可引起心率失常，甚至发展为心室颤动，严重者可致死。该病人发生过敏性休克后，静脉注射肾上腺素1 mg，心率达到166 次/min，引起心动过速，用法不合理，首剂宜用0.3～0.5 mg肌内注射。

3.4 抗生素选用不合适 治疗SAP常规使用抗生素应遵循以下原则：抗菌谱应以抗G-菌和厌氧菌为主，能有效抑制胰腺感染的常见致病菌；脂溶性强，能充分穿透胰腺组织；能够通过血胰屏障，在局部达到有效浓度[5]。依替米星为水溶性半合成氨基糖苷类抗生素，不易通过血胰屏障，不应作为SAP抗感染治疗选择。

3.5 选择肠内营养时机不佳 营养支持不能改变胰腺炎的病理过程，但可使病人顺利地渡过漫长的病程，已经成为急性胰腺炎综合治疗的重要组成部分。积极地进行早期肠内支持，有利于胃肠功能和形态的恢复，对于保持肠黏膜细胞结构与功能的完整性，阻止肠道菌群失调，减少内毒素产生，预防肠源性感染和器官功能障碍综合征，及增加肝胆道系统血流量有着重要的作用。全肠外营养和肠内营养对SAP病人预后影响的荟萃分析结果显示，肠内营养可以降低病死率、减少胰腺感染及需要手术干预的几率，同时降低多器官衰竭的发生，其营养措施相关并发症并未增加，若条件允许应尽可能及早选择肠内营养支持[6]。合理掌握肠内营养的时机是SAP治疗的关键因素之一，目前多数学者认为，肠内营养应在血流动力学和心肺功能稳定的情况下才能开始，操之过急将增加机体代谢负担，且不利于纠正内环境紊乱。尽可能经过空肠输注，以避免刺激头、胃、十二指肠3个时相的胰腺分泌，使胰腺保持静止修复状态。本例病人临床表现说明，早期经鼻胃管输注肠内营养，是导致病人黄疸加重的主要原因。

3.6 选择合适的肠外营养品种 重症病人营养支持早期采取“允许性低热卡”供能策略，避免营养支持相关的并发症[7]。若以满足细胞基础代谢和减少分解代谢为主，并不强调正氮平衡，采用肠外营养(约20 kcal·kg-1·d-1，其中糖脂比5∶5，氮为0.1 g·kg-1·d-1)补充方案支持治疗。中链脂肪乳很少依赖肉毒碱而通过线粒体进入间质氧化，比长链三酰甘油更迅速从血中清除及氧化供能，同时不抑制网状内皮系统。中链脂肪乳脂肪颗粒酷似血液中的乳糜微粒，可不经肝脏代谢，而由脂肪组织、骨骼、心肌等处微血管内壁上的脂蛋白脂酶分解后，进入组织细胞供能量代谢或储存，不干扰胆红素的代谢过程，不引起血浆胆红素水平升高，更适用于SAP病人。

近年来，随着对急性胰腺炎发病机制研究的不断深入，相应的治疗药物研究取得了很大的进展。加强多学科协作，实施个体化的综合治疗是改善急性胰腺炎尤其是SAP病人临床预后的关键。临床药师在涉及药物治疗，积极参与给药方案的制订和实施过程中的药学服务，客观评价药物治疗的效果，监测可能发生的ADRs等许多方面都可以发挥积极的作用，应该成为SAP诊疗多学科协作团队中的组成部分，提高个体化的综合治疗效果。

【参考文献】

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