杜 杰，何 乐，何 娟，方 洁

（1.河北省邢台市人民医院药剂科，河北邢台054016；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025）

［本文编辑］阳凌燕

脑脓肿（brain abscess）为化脓性细菌病原体（细菌、真菌及原虫如活组织阿米巴原虫）侵入脑组织内形成单个或多个脓肿。根据其病因不同，可分为临近感染灶（耳源性脑脓肿、鼻源性脑脓肿）、血源性脑脓肿、损伤性脑脓肿、隐源性脑脓肿。肾移植术后病人由于长期服用免疫抑制剂，机体的免疫功能低下，较易发生感染。肾移植术后中枢神经系统感染的发病率为5%～10%，出现脑脓肿的几率较低，但具有较高的死亡率，为44%～70%［1］。肾移植术后脑脓肿的诊断和治疗存在较大困难。免疫抑制剂的使用造成机体免疫功能低下、免疫应答反应减弱，减轻了感染常见的临床症状和体征，且病原微生物检验通常为阴性结果，无法为诊疗提供病原学依据。为有效进行治疗，必须迅速鉴别临床症状，早期使用抗微生物药物。现将临床药师参与治疗一例肾移植术后并发脑脓肿的病例报道如下。

1 临床资料

1.1 病例资料 病人，女性，52岁，肾移植术后7年。入院前3d无明显诱因出现发热，最高体温（tmax）37.5℃，伴轻度咳嗽，无咳痰、咽痛，无腹痛、腹泻，无寒战、出汗，尿量无明显变化。入院前1d，tmax38.5℃，伴恶心、呕吐，为胃内容物，黄色水样，无胆汁。2012－09－24入住肾移植病区普通病房。2012－10－09头颅MR：双侧额顶叶、右颞枕叶多发异常信号，结合移植后并发热，首先考虑感染性病变，脑脓肿可能。遂由肾移植病区普通病房转入ICU，入科诊断为“脑脓肿，肾移植术后状态”。查体：体温37.7℃，心率86次／min，呼吸24次／min，血压112／79mm Hg。病人神志清，精神萎靡，腹软，无压痛及反跳痛，移植肾区无肿胀，无压痛，双下肢无水肿。辅助检查肝、肾功能及电解质：血糖4.15mmol／L，丙氨酸氨基转移酶25IU／L，门冬氨酸氨基转移酶23IU／L，碱性磷酸酶30IU／L（↓），白 蛋 白34g／L（↓），尿 素10.9mmol／L（↑），肌 酐164μmol／L（↑ ），尿 酸 395μmol／L，钠 133mmol／L，钾3.94mmol／L，氯 111mmol／L（↑ ），钙 2.16mmol／L，磷1.08mmol／L。血药浓度：环孢素谷浓度13.8ng／ml。血常规：白细胞5.00×109／L，中性粒细胞百分比0.815（↑），中性粒细胞计 数4.06×109／L，红 细 胞 3.90×1012／L，血 红 蛋 白113g／L，血小板102×109／L。

既往史：2004年起患高血压病。2004年12月诊断为尿毒症，开始行规律血液透析治疗。2005－09－28于上海交通大学医学院附属瑞金医院行同种异体尸体肾移植术。肾移植术后第3天（d 3）因移植肾破裂行“移植肾破裂修补术”。2006－05－05－11因肾移植术后泌尿系统感染入院，给予莫西沙星联合阿昔洛韦抗感染治疗后治愈出院。2012－05－14－21因肾移植术后肺部感染入院，给予莫西沙星抗感染治疗后治愈出院。病人入住肾移植病区普通病房期间治疗方案：头孢他啶1g，ivgtt，q12h＋氟康唑注射液200mg，ivgtt，qd；环孢素胶囊25mg／50mg，qd，po＋醋酸泼尼松片5mg，qd，po＋西咪替丁400mg，qd，po＋醋酸地塞米松片1.5mg，qd，po。相关检查结果如下：血常规中性粒细胞百分比偏高，为0.815～0.92。肝功能、电解质、尿量、尿常规均正常。β－D－1，3葡聚糖、呼吸道九连检、C－反应蛋白、痰培养（细菌＋真菌）、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、BK病毒未见明显异常。免疫球蛋白IgG 9.6g／L（参考值7.5～15.6g／L）。尿常规：白细胞阳性（＋＋＋）↑，白细胞（镜检）11～15／HP（参考值0～5／HP）。清洁中段尿培养：肺炎克雷伯菌（阿米卡星、庆大霉素、氨苄西林钠／舒巴坦钠、头孢他啶、亚胺培南、头胞哌酮钠／舒巴坦钠、哌拉西林钠／他唑巴坦钠、头孢吡肟、帕尼培南、美罗培南敏感，其他均为耐药），菌量＞10万。

1.2 病例分析及诊治经过 住院后医师查体：颈软，颈静脉无怒张，神经系统查体阴性，偶有头痛，无呕吐，高热不退，以进行性的精神萎靡为主要临床表现。结合头颅MR及相关实验室检查，排除颅内转移性病变，考虑“脑脓肿”诊断明确。医师给予头孢吡肟1g，ivgtt，q8h（100ml／h）＋万古霉素0.5g，ivgtt，qd（80ml／h）＋氟康唑注射液400mg，ivgtt，qd抗感染，甘油果糖注射液250ml，ivgtt，q12h降低颅内压，5%葡萄糖氯化钠注射液500ml，ivgtt等综合治疗。病人于转入ICU的当日因发作，加用苯巴比妥0.1g，q8h抗治疗。临床药师建议将头孢吡肟的剂量调整至1g，q12h。d 2，病人发作2次，给予苯巴比妥0.1g，q8h联合丙戊酸钠0.5g，qd抗治疗。d 4，病人呈嗜睡状态，精神极萎靡，体温升高至38.4℃，呼吸32次／min，脉搏98次／min，病情危重。乳胶凝集定性实验、腺苷脱氨酶均正常，脑脊液结核菌涂片阴性、T－spot实验、脑脊液培养、寄生虫实验回报均阴性。临床药师通过查阅相关文献，为病人抗感染治疗及药物的剂量提出合理化建议，与医师一起制定治疗方案，建议将头孢吡肟更换为美罗培南，根据肌酐清除率建议起始剂量为1g，q12h，加用复方磺胺甲唑片960mg，q12h，根据万古霉素血药浓度监测结果（15.5μg／ml），建议维持万古霉素0.5g，qd剂量不变，同时停用丙戊酸钠及苯巴比妥，加用甘露醇125ml，q8h与甘油果糖250ml，q8h交替使用，增强脱水降低颅内压效果。2.5mg地塞米松减轻脑水肿及防止脑膜粘连。给予肠内营养乳剂500ml改善机体营养状态，防止肠道细菌移位，视肠道耐受情况逐渐增至1500ml，qd。药物使用期间，临床药师密切观察病人的尿量、肾功能、电解质及排便情况，警惕药物不良反应（ADRs）的发生。并嘱护理人员在进行肠内营养输注时及输注结束后30min，将床头抬高30°～45°，防止发生误吸。给予上述治疗方案3d，病人未再次发作，tmax降至37.2℃，由嗜睡状态转为呼之能应、可按指示动作，但精神仍较萎靡，肌力较差，左侧为甚。d 8，病人体温出现反复，升至38.2℃，精神状态及肌力较前无明显变化，头颅MR提示感染灶进展，病灶周围环形强化带生成。临床药师建议：（1）头颅MR提示脓肿壁已形成。药师建议将美罗培南的输注时间延长至2h，增强其抗菌活性。（2）病人自入院至今，大便次数明显较少，已有5d未排便，药师建议给予病人通便处理，医师采纳。上述治疗方案应用4d后，病人体温降至正常，神志清，肌力较前改善，停用甘油果糖注射液。经上述治疗12d，tmax36.9℃，神志清，精神可，可按指示动作，反应稍慢，双侧瞳孔等大，肌力可，遂转出ICU病房。

2 讨 论

2.1 脑脓肿 脑脓肿通常无典型的临床症状，脓肿的发生部位决定其临床表现的多样性，如头痛、恶心、呕吐、发热、意识改变、等。仅有30%～55%的病人会出现体温＞38.5℃，16%～50%的病人会发生，局灶性神经功能受损发生率为40%～60%。肾移植术后需长期服用免疫抑制药物，从而使机会性感染成为最常见的并发症之一，可出现少见致病菌，如曲霉菌、弓形虫、奴卡放线菌、单核细胞增多性李斯特菌、新型隐球菌、毛霉菌的机会感染［2］。

2.2 脑脓肿的治疗 脑脓肿的治疗手段主要包括药物治疗、手术切除治疗、穿刺引流治疗。相关研究指出，多发性脑脓肿适合于首选药物治疗［3］。药物治疗包括以下几方面。

2.2.1 及早开始的抗感染治疗 选用中枢神经系统（CNS）透过率高、肾毒性小的抗菌药物，积极寻找病原学依据，尽早转为目标治疗。但在肾移植伴脑脓肿病人中，其微生物培养多为阴性结果。脑脓肿细菌培养阳性率仅为39%［4］，而肾移植术后脑脓肿的病原菌分布与常见脑脓肿不同［2］。本例病人尿常规示白细胞阳性，中段尿培养：肺炎克雷伯菌菌量＞10万。肺炎克雷伯菌为呼吸道及肠道常见的致病菌，较少出现泌尿系统的定植，且菌量＞10万，判定肺炎克雷伯菌为致病菌，故需警惕泌尿系统感染血行播散致脑脓肿可能。有报道指出，免疫缺陷病人中30%～60%可为需氧菌和厌氧菌的混合感染，在混合感染的病人中23%～33%为G—菌与厌氧菌的混合感染；其他可能病原菌还需考虑曲霉菌、放线菌属、奴卡菌属、弓形虫、着色霉菌［5］。考虑本例病人为免疫抑制人群，一旦发生颅内感染，病死率高，治疗难度大，故需经验性广覆盖治疗。根据药敏试验结果，给予头孢吡肟抗肺炎克雷伯菌，经验性给予万古霉素、氟康唑。临床药师建议加用甲硝唑，覆盖厌氧菌，医师未采纳。医师和临床药师就抗真菌治疗方案进行讨论，医师认为免疫抑制人群CNS感染，隐球菌需放在真菌感染的首位考虑，氟康唑对隐球菌有效，且考虑病人经济承受能力，给予氟康唑抗真菌治疗。临床药师认为病人目前病情危重，脑脓肿治疗难度大，根据上述提及的肾移植术后可能的病原菌，需覆盖曲霉菌，建议给予伏立康唑经验性抗真菌治疗。

2.2.2 免疫抑制治疗 在治疗肾移植术后重症感染过程中，需在抗感染与免疫抑制之间寻找平衡点，由于目前国内缺乏公认、统一的适合中国人的免疫抑制剂方案，故重症感染期间免疫抑制方案的减量及停用，各移植中心均无统一标准。相关研究证实，对于肾移植术后肺部感染，尤其是重症肺炎的病人，常规免疫抑制剂的减量或短时间停用均是安全的。大部分病人减量或停用免疫抑制剂10～20d，最长停用25d，并无排斥反应发生［6］。本例病人为CNS感染，对于感染治疗期间免疫抑制方案如何调整，目前尚无统一定论。故治疗过程中，参考肾移植术后肺部感染免疫抑制方案调整的相关报道，停用免疫抑制治疗方案。

2.2.3 全身支持治疗 包括降低颅内压、维持机体内环境稳定、纠正低蛋白血症及营养支持治疗等。

2.3 药学服务体会

2.3.1 头孢吡肟改为美罗培南 病人应用头孢吡肟，连续2d发作。脑脓肿病人中16%～50%可发生，结合本例病人病史、临床体征及实验室检查情况，考虑的发生与脑脓肿相关。临床药师建议将头孢吡肟更换为美罗培南，医师采纳。临床药师做出换药建议的理由如下：（1）头孢吡肟的脑脊液浓度为血浆药物浓度的（14.6±4.37）%［7］，美罗培南的脑脊液透过率为13.75%［8］。两者的CNS透过率并无明显差别。由于美罗培南对G＋菌及G－菌的抗菌活性明显高于头孢吡肟，考虑发作与感染进展相关，故需将头孢吡肟升级为美罗培南，加强抗感染力度。（2）美罗培南致发生率明显低于头孢吡肟。2012年6月，美国FDA发布安全通告，在肾损害病人中发生了多例与头孢吡肟相关的非惊厥性持续状态。头孢吡肟致神经毒性反应与肾功能、年龄、药物剂量、是否合用肾毒性药物以及有无神经、精神病史有关。本例病人尽管已根据肌酐清除率调整了头孢吡肟的剂量，但仍有发生的高危因素。美罗培南相关性发生率较低，为0.07%，而脑膜炎病人的发生与所有药物无关［9］。

2.3.2 苯巴比妥与丙戊酸钠的相互作用 苯巴比妥与丙戊酸钠联合应用时，临床药师需关注其相互作用。丙戊酸钠使苯巴比妥血药浓度升高20%～50%，半衰期从96h延长至142h，血浆清除率从4.2ml·h—1·kg—1下 降 至3.0ml·h—1·kg—1，同时苯巴比妥可使丙戊酸钠血药浓度降低45%。但苯巴比妥为肝药酶诱导剂，由于合成新的酶发挥诱导作用通常需要1周甚至更长时间，故两药联合应用初期，仍以丙戊酸钠的抑制作用为主。本例病人苯巴比妥与丙戊酸钠联合应用d 3出现嗜睡状态。临床药师与医师探讨认为，根据病人的生命体征、临床表现及实验室各项检验指标，均提示疾病进展，脑脓肿可导致神智萎靡、嗜睡、意识丧失等临床表现，故病人意识改变无法完全用药物因素解释。但临床药师认为，病人未再次发作，且已将头孢吡肟更换为美罗培南，建议停用抗药物，以排除抗药物对于病人中枢症状的干扰，医师采纳。

2.3.3 糖皮质激素在脑脓肿治疗中的利弊 临床药师与医师就糖皮质激素应用于脑脓肿的利弊进行了讨论，认为糖皮质激素具有双重性。一方面，CNS感染时糖皮质激素可以起到降温作用，同时降低毛细血管通透性，从而减轻脑水肿及防止脑膜粘连。糖皮质激素还可以清除炎症因子，减轻机体的炎症反应。另一方面，血脑屏障通透性恢复正常使抗菌药物的透过率降低，导致脓肿包膜形成延缓。此外，糖皮质激素还是CNS感染的诱发因素，使用糖皮质激素可降低机体的免疫功能。美国感染性疾病协会推荐，糖皮质激素的应用不作为脑脓肿的常规治疗方案，只有当存在脑水肿，特别是病情迅速恶化、占位效应须尽快降低局域病灶周围水肿时，可考虑短期使用。

本例病例提示，作为一名临床药师，需扎实掌握药物的药理作用、在特殊人群中的剂量调整及药物相互作用，准确地发现药物使用的潜在隐患，协助医师合理选择药物，避免ADRs的发生，保障药物使用安全、有效和经济。

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