高 波，郭昭丽，刘岩峰

（1.山东省单县中心医院药剂科，山东单县274300；2.山东省单县中心医院肿瘤科，山东单县274300）

［本文编辑］兰 芬

卵巢癌的病死率高居妇科恶性肿瘤之首，近年来其发病率不断上升，在女性生殖系统肿瘤中居第3位［1］。卵巢癌的治疗原则是最大限度地进行肿瘤减灭术及术后采用以铂类药物为主的联合化疗。紫杉醇类药物联合卡铂作为卵巢癌的标准一线治疗方案受到临床的广泛认可，但仍有50%～70%的病人在化疗后复发，病人5年生存率徘徊在30%～40%［2］。对铂类药物耐药是导致卵巢癌治疗失败，病死率居高不下的主要原因。目前，临床上对铂类药物耐药的复发性卵巢癌尚无标准治疗方案，这类病人往往曾使用过伊立替康、拓扑替康、吉西他滨等二、三线抗肿瘤药物，故治疗比较困难。本研究应用新一代化疗药培美曲塞（pemetrexed）单药治疗对铂类药物耐药的复发性卵巢癌，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 纳入标准和排除标准（1）纳入标准：选择2008年1月至2011年12月在山东省单县中心医院经病理检查确诊为卵巢上皮癌，在肿瘤科接受过肿瘤细胞减灭术，经紫杉醇＋卡铂、环磷酰胺＋顺铂或环磷酰胺＋多柔比星＋顺铂等方案化疗后6个月内复发的卵巢上皮癌病人。病人的Karnofsky功能状态评分（简称KPS评分）＞60分，预计生存期＞3个月。每例病人均有影像学可评价的病灶，1个月内未接受过放疗、化疗、糖皮质激素及其他药物治疗，无明显的心、肺、肝、肾疾病及血液学异常。病人了解本研究的治疗方案并签署知情同意书，同意接受至少2个周期的治疗。（2）排除标准：对非铂类药物耐药的复发性卵巢癌，有重要的脏器功能不全，同时合并其他组织、器官恶性肿瘤。

1.2 一般资料 本研究纳入20例化疗后复发的卵巢上皮癌病人，年龄32～67岁，中位年龄57.6岁。按病理组织学类型分类：浆液腺癌8例，黏液腺癌7例，子宫内膜样腺癌3例，混合性上皮细胞癌1例，未分化癌1例。按病程进展分类：局部复发8例，肝转移4例，肺转移3例，腹膜转移3例，胸膜转移2例。按肿瘤－淋巴结－转移（tumor－lymph nodemetastasis，TNM）分期标准分类：ⅡB期2例，ⅡC期4例，ⅢA期7例，ⅢB期4例，Ⅳ期3例。既往治疗情况：4例病人应用环磷酰胺＋顺铂＋多柔比星，3例应用环磷酰胺＋顺铂，13例病人应用紫杉醇＋卡铂／顺铂。所有病人应用上述一线化疗方案后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），停止化疗后6个月以内或在化疗过程中出现病情进展，诊断为对铂类药物耐药的卵巢癌。复发后有3例病人用拓扑替康单药化疗，3例用吉西他滨＋奥沙利铂，1例用多柔比星脂质体治疗获得短期疗效。本研究治疗前检测病人的糖类抗原125（CA125）水平异常升高的有19例，高达180～3217U／ml（正常值＜35U／ml）。

1.3 治疗方案 所有病人均给予培美曲塞（江苏豪森制药有限公司）单药化疗。治疗方案：培美曲塞500mg／m2，溶于0.9%氯化钠注射液100ml中，第1天静脉滴注30min，辅助给予昂丹司琼4mg，静脉推注，bid，镇吐治疗。20d为1个疗程，从第21天开始重复上述方案给药。每周期定期复查病人的血常规，肝、肾功能，电解质，心电图及CA125，每两个周期对病变部位做1次CT或MRI检查。

1.4 疗效评价（1）疗效评价标准：按实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），完全缓解（CR）：病灶完全消失，并维持4周；部分缓解（PR）：靶病灶最长径之和与基线状态比较，减少值≥30%，并且无新病灶出现，维持4周；进展（PD）：靶病灶最长径总和增加值＞20%；无变化或稳定（SD）：病情变化介于PR和PD之间。以CR和PR作为有效，计算有效率。（2）药物不良反应（ADRs）：按WHO对化疗方案急性及亚急性毒性分级标准评定。

2 结 果

2.1 疗效 20例病人接受培美曲塞化疗的中位周期数为3个（2～8个），均可评价疗效和ADRs，随访6～30个月，CR 0例，PR 12例，SD 6例，PD 2例，有效率为60%（12／20），中位无疾病进展期为3.6个月，中位生存期9.6个月。

2.2 ADRs（1）血液系统ADRs：本研究中最常见的ADRs为骨髓抑制，所有病人在化疗过程中均有不同程度的白细胞数降低。2例病人发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，4例病人发生Ⅱ度骨髓抑制，14例病人发生Ⅰ度骨髓抑制。其中7例病人出现不同程度的中性粒细胞减少，13例出现红细胞下降，未发生ADRs所致停药现象。中性粒细胞减少的病人给予粒细胞集落刺激因子，红细胞下降的病人输注悬浮红细胞，对症治疗后病人的血象逐渐恢复正常。（2）非血液系统ADRs：主要表现为明显的乏力，轻度的恶心，呕吐，食欲不振，手足麻木，皮肤潮红，皮疹，关节、肌肉酸痛，脱发及一过性的氨基转移酶升高等。

3 讨 论

美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）将复发性卵巢癌定义为初次接受铂类药物为基础的化疗并已获得临床缓解，停药＞6个月才出现复发病灶的卵巢癌，并将其分为化疗敏感型、化疗耐药型、持续卵巢癌和难治性卵巢癌4种类型。本研究入选的病例属于化疗耐药型和难治性卵巢癌，病人既往曾接受过包括铂类药物、紫杉醇、多柔比星、吉西他滨、拓扑替康等多种细胞毒药物治疗，对铂类药物有原发或继发耐药性，因此再次化疗时选择药物较为困难。而且病人经过反复化疗，身体的耐受性较差，不宜应用强烈的化疗方案。

培美曲塞抗肿瘤的作用机制是抑制叶酸代谢所依赖的几个关键酶的活性，从而多靶点、多方位地抑制肿瘤细胞的生长。临床前研究与临床试验都表明，培美曲塞对多种肿瘤有抑制作用，并且与其他多种抗肿瘤药有协同增效作用。虽然目前该药仅被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌，但其在临床应用上还有很大的潜力。Miller等［3］研究显示，51例经过以铂类药物为基础的化疗后病情进展或在6个月内复发的卵巢上皮癌病人使用培美曲塞治疗，20例病人接受了＞6个疗程的治疗，耐受性较好，中位无进展生存期为2.9个月，总生存期11.4个月，表明培美曲塞对铂类药物耐药的复发性卵巢癌有显著疗效。本研究应用培美曲塞单药治疗复发性卵巢癌病人，有效率达60%，病人的耐受性良好，生存期延长，生存质量得以提高。有1例病人生存期长达30个月，实属少见。因此对铂类药物耐药的复发性卵巢癌，应用培美曲塞治疗是一个有益的选择。由于本院接诊的复发性卵巢癌病例数有限，因此本研究纳入病例数较少，有待进一步扩大样本量，积累更有效、可靠的证据，以供临床参考。

［1］沈 铿.复发性卵巢癌的诊断和治疗策略［J］.现代妇产科进展，2005，14（3）：177－180.Shen Keng.Diagnosis and treatment strategy of recurrent ovarian cancer［J］.Prog Obstet Gynecol，2005，14（3）：177－180.In Chinese.

［2］Poveda Velasco A，Casado Herráez A，Cervantes Ruipérez A，etal.Treatment guidelines in ovarian cancer［J］.Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308－316.

［3］Miller D S，Blessing J A，Krasner C N，etal.PhaseⅡevaluation of pemetrexed in the treatment of recurrent or persistent platinum－resistant ovarian or primary peritoneal carcinoma：a study of the Gynecologic Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2009，27（16）：2686－2691.