林鑫，刘若雪，韩晓晨，王顺利，燕犁天，何俊瑛，卜晖

脑转移是恶性肿瘤患者常见的并发症，根据流行病学估计，20%的恶性肿瘤患者会发生脑转移。肺癌是最常发生脑转移的原发肿瘤，其脑转移发生率约为20%～56%，其次是乳腺癌(5%～20%)和黑色素瘤(7%～16%)，肾细胞癌和结直肠癌脑转移的发生率也较高[1]。在恶性肿瘤脑转移患者中，结直肠癌、黑色素瘤和肺癌脑转移患者预后较差，前列腺癌和乳腺癌脑转移患者的长期预后较好[2]。脑转移瘤侵袭性强，预后很差，生活质量低，自然中位生存期仅1～2个月[3]。恶性肿瘤脑转移在临床中常用治疗方法包括化疗、放疗、手术治疗及对症支持治疗，但是即使通过积极的治疗，预后仍然较差，为此我们需要寻找更有效的方案去控制脑转移的发生发展[4]，延长患者的生存时间。近年来研究发现，内皮抑素在抗血管生成方面对恶性肿瘤脑转移治疗有效。本文针对脑转移机制、内皮抑素的作用机制及内皮抑素联合治疗恶性肿瘤脑转移的疗效和安全性作一综述。

1 脑转移的机制

脑转移的机制尚不十分明确，但“种子”和“土壤”的理论获得了广泛的认可，其解释了转移的肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的密切关系。肿瘤细胞从原发肿瘤位点逃逸，通过血液循环扩散。在进入脑循环时，肿瘤细胞黏附到毛细血管床上，进而黏附到血管壁上，穿过血-脑屏障进入脑实质，在微环境的相互作用下开始增殖[1]。此时脑转移微环境为增殖期肿瘤细胞提供了一个适宜增殖的环境，该环境具有缺氧、酸中毒、间质高压、大量生长因子释放、蛋白水解酶的产生及免疫炎症反应等特点[5-6]。这种条件可促进血管内皮生长因子(VEGF)和其他血管生成刺激剂表达[7-8]，进而促进内皮细胞增殖、迁移，进而诱导血管形成，促进肿瘤持续生长。由于肿瘤血管功能和形态异常[9]，不能给肿瘤提供足量的氧气，这样反过来又继续促进肿瘤血管生成，进入恶性循环[10]。

2 内皮抑素的作用机制

内皮抑素在抗肿瘤治疗的多个方面发挥着多种生物学效应，具有着广泛的作用效果，国内外许多研究阐述了其主要的作用机制。

2.1 内皮抑素最重要的抗肿瘤作用——抑制血管生成 转化生长因子β1(TGF-β1)是一种重要肿瘤血管生长促进因子,内皮抑素阻断血清中TGF-β1表达，进而抑制肿瘤血管生成[11]。VEGF是一种刺激血管内皮细胞增殖的重要诱导剂。VEGF不仅可以促进新生血管形成，而且还能影响血管的通透性。内皮抑素可使VEGF受体2(VEGFR2)发生磷酸化来阻断VEGF表达，进而抑制肿瘤血管生长，减少瘤周水肿发生[12]。成纤维细胞生长因子(b-FGF/FGF-2)是另一种促细胞分裂剂，可通过激活受体酪氨酸激酶来调节内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，内皮抑素可通过抑制b-FGF/FGF-2诱导的血管生成和b-FGF激活的MAPK信号传导途径发挥其抗肿瘤作用[13]。以上的三种机制可以充分的发挥内皮抑素的广泛靶点的抗肿瘤血管生成作用。

2.2 内皮抑素其他的抗肿瘤作用 金属基质蛋白酶 2(MMP-2)是一种可以调节肿瘤内皮细胞的增殖及血管活性的酶，可协助肿瘤内皮细胞的生芽和迁移，内皮抑素可通过调控MMP-2的活性来抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭[14]。在免疫系统和肿瘤血管生成中，抗细胞凋亡的胰岛素磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(PKB)信号转导通路发挥着极其重要的作用[15],内皮抑素可以通过抑制PI3K/PKB相关的信号传导途径来调节肿瘤内皮细胞凋亡[16]。Wnt/β-catenin信号通路在生理和病理性血管生成中具有重要作用，内皮抑素可以抑制Wnt/β-catenin信号通路的传导，阻断G0/G1期的细胞继续有丝分裂[17]。

此外，内皮抑素还可使肿瘤内的不规则血管在一段时间内发生正常化，改变实体瘤的通透性和减少异常血管的形成，使肿瘤血流增加，提高化疗药物浓度和杀伤力，使放疗增敏[18]。研究表明，内皮抑素选择性抑制未分化的肿瘤血管内皮细胞增殖，并不抑制已分化的血管生长，这可能与内皮抑素促进肿瘤血管正常化的机制有关[19]。

3 内皮抑素的疗效

3.1 内皮抑素治疗肺癌脑转移

3.1.1 内皮抑素联合放疗 内皮抑素可提供一个使肿瘤血管趋于正常化生长的窗口期，缓解肿瘤的缺氧，增强放疗的效果[20]，并可以在这个正常化的时间窗内提高放射线的杀伤率[21]。廖洪映等[22]回顾性分析了23例肺腺癌伴多发脑转移患者的临床资料显示，内皮抑素可提高放射治疗的局部近期疗效，减轻脑水肿。Jiang等[23]将肺癌脑转移瘤患者根据VEGFR2蛋白表达情况进行亚组分析发现，在VEGFR2蛋白高表达人群中，内皮抑素联合组能够显著改善脑水肿，提高近期疗效。张文周等[24]将肺癌脑转移瘤患者随机分为内皮抑素组和对照组进行分析发现，内皮抑素联合放疗疗效明显，不良反应少，并且安全性好。赵晓晖等[25]对40例确诊的非小细胞肺癌脑转移患者进行分析，结果表明内皮抑素联合影像引导放射治疗能够提高患者总有效率和临床受益率。从以上结果可以看出内皮抑素可增强放射治疗的临床疗效，减少放疗带来的不良反应。

3.1.2 内皮抑素联合化疗 江冠铭等[26]选取112例肺腺癌合并脑转移的患者进行分析，结果发现内皮抑制素注射液联合化疗组患者具有较好的临床疗效，原发肺部病灶和脑转移病灶都得到了控制或延缓，延长了患者生存时间，且安全性较好。内皮抑素联合化疗可取得较好的临床效果。

3.1.3 内皮抑素联合放化疗 吴竞等[27]将非小细胞肺癌脑转移患者按治疗方案不同分组，结果显示内皮抑素联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移同单纯放化疗相比，不良反应轻，患者耐受性好，而且无进展生存时间和总生存时间得到延长，值得临床推广应用。

3.2 内皮抑素在其他肿瘤脑转移治疗中 内皮抑素在治疗乳腺癌和黑色素瘤脑转移中显示出良好的疗效。Kirsch等[28]通过内皮抑素治疗黑色素瘤脑转移，发现内皮抑素能抑制恶性黑色素瘤颅内多发性转移灶生长。Oga等[29]通过肌肉注射内皮抑素基因治疗乳腺癌脑转移瘤，观察到内皮抑素可以明显抑制转移性脑肿瘤的生长，并可以降低转移性脑肿瘤中的瘤内微血管密度。

4 内皮抑素的安全性

4.1 心脏不良反应 心脏毒性反应是内皮抑素最常见的不良反应，通常发生在用药后的第2～7 d，症状可表现为轻度的疲乏、胸闷、心悸，多发生在既往有冠心病、高血压的患者中。极大部分患者出现不良反应，通过对症治疗即可迅速纠正和适应，一般不影响药物的继续使用。但有个别患者因为较为严重的心脏不良反应导致停药或者放弃使用。苏杭等[30]发现，重组人血管内皮抑素联合化疗会导致胃癌患者的心脏毒性发生率显著增高。使用适当的管理方法可以很好地控制心脏毒性。孟文静等[31]对非小细胞肺癌患者进行重组人血管内皮抑制素治疗，通过每日监测心脏的不良反应发现，抗血管生成药物致心脏相关的不良反应均具有可逆性。治疗中对症处理后即可缓解，没有持续损害。因此，服用内皮抑素的患者应密切监测其心脏状况，尤其是以前有心脏相关疾病的患者。内皮抑制素在临床应用中总体是安全的，对心血管系统的不良反应也较为轻微。

4.2 消化系统不良反应 单用内皮抑素时消化道不良反应较为少见，一般<5%。内皮抑素联合化疗药物治疗时，肝、肾功能损伤的发生率分别为9.76%、2.55%[32]，主要表现为腹泻、肝功能异常等轻度消化道反应，通常不需要特殊处理即可自行缓解，中、重度消化道反应可以通过减慢药物输注速度或暂时性停药即可缓解。腹泻及肝功能异常需要对症治疗的患者，症状改善后不影响其继续用药。

4.3 其他的不良反应 内皮抑制素在临床应用过程中较少出现其他的不良反应，分析国内、国外的临床试验，主要出现的其他毒性反应包括：呼吸困难、贫血、过敏反应、深静脉血栓、疼痛、发热、感染等。前期内皮抑素临床试验中，采用肌注的方式给药，经常出现局部的过敏反应，后改为静脉给药，极少出现过敏反应。内皮抑素联合化疗药物治疗时，皮肤变态反应的阳性发生率为0.68%，主要表现为斑丘疹伴瘙痒[32]。张晨晨[33]报道了1例肺癌伴骨转移患者在内皮抑素治疗的第2 d，胸部和背部出现弥漫性红色丘疹，经过停药、抗过敏治疗后，红疹明显消退。王东晓等[32]通过分析4 371例内皮抑素联合化疗的患者发现，白细胞减少、血小板减少与其他化疗药物的使用有关。在进行内皮抑素的临床试验中，其中有患者因剧烈腹痛、严重感染、骨髓抑制、呼吸功能衰竭等严重不良反应导致死亡。这些均属于内皮抑素在临床应用中出现的严重不良反应，值得临床医生重视。

5 展望和小结

恶性肿瘤脑转移机制非常复杂，并与血管生成紧密相关，其异常的血管构成影响了患者治疗效果及生存时间。内皮抑素是一种广泛靶点抗血管生成药物，可以抑制异常血管生成，抑制原发肿瘤生长，改善脑转移的微环境，提高血管通透性，抑制脑水肿，增加其他化疗药物或放疗的疗效。在临床应用中，需要全面考虑患者的年龄、既往心脏病史，定期监测心电图及其他不适等临床症状，可尝试不同的给药方法以最大限度的减轻不良反应。近年来内皮抑素在治疗恶性肿瘤脑转移的临床研究越来越多，其安全性和疗效逐渐得到肯定，但依然需要进一步及大量的临床研究去证实。