贺鹏康 程冠良 吴林 综述

(北京大学第一医院心内科，北京 100034)

1 定义及名称演变

进行性心脏传导疾病(progressive cardiac conduction disease，PCCD)是以心房和心室内传导系统异常为特征的一种疾病，其特点主要为希浦系等心脏内传导系统出现进行性传导异常，导致房室或室内传导阻滞。体表心电图上常可观察到左或右束支传导阻滞，以及PR 间期延长及QRS 波群增宽。PCCD 属于病因不明的异质性疾病，病情严重时有潜在的致命性，可导致晕厥或猝死。PCCD 根据首先报道者又称为Lenègre-Lev 疾病(人类孟德尔遗传学登记号为no.113900)，是一种心脏传导系统的退行性变，可以是功能性异常也可以是结构性异常，或两者同时存在［1-2］。

PCCD 疾病的名称尚不统一，归纳这些名称有助于对该病特征的认识。以前的名称先后包括:特发性双束支纤维化(idiopathic bilateral bundle branch fibrosis)，这一名称符合该病最初病变的特征;原发性房室阻滞(primary atrial ventricular block)，这一名称符合该病进展结果，但早期仅有束支阻滞时，这一名称不够恰当;原发性心脏阻滞(primary heart block)、原发性慢性传导阻滞(primary chronic block)等名称都不能够确切的代表本病的进展过程。在随后很长一段时间该病被称为原发性传导障碍疾病(primary conductive system disease)。近年来，又称其为孤立性心脏传导阻滞(isolated cardiac conduction disease，ICCD)、Lenègre-Lev 病、SCN5A 等位基因性心律失常等［3］。

2 流行病学

对PCCD 患者的发病年龄、临床表现等尚缺乏系统的临床资料，由遗传介导的PCCD 主要以常染色体显性遗传为主。PCCD 的发病率很难精确统计，原因是已经发病的患者虽然出现了双束支阻滞及心电图改变，但因无任何症状常不就医，而发展为高度及三度房室传导阻滞并出现明显症状的只是部分患者。可以确定的是:PCCD 不是十分少见的心脏传导系统疾病，遗传流行病学方法是确认罹患家系有用的方法［4］。发病主要有3个危险阶段:新生儿期、青春期、中年期。发病越早的患者传导功能的障碍也出现得越早，新生儿就已发病者可引起新生儿猝死。本病患者男性多于女性。Schott等［5］的一项长期随访研究中，PCCD 患者的传导障碍随年龄增长有加重趋势。

3 发病机制

Schott 等［5］报道一个法国家系中编码心脏特殊传导系统的钠通道基因突变(SCN5A)。Tan 等［6］发现在患者心肌细胞钠电流密度并未发生改变，而出现钠通道动力学的失活，因此认为PCCD 是SCN5A 钠通道基因相关性疾病。在另一项研究中发现，一个荷兰家系中存在SCN5A 基因中的5280 基因位点的单核苷酸缺失(5280 delG)。一项近期研究认为PCCD 患者突变的钠通道蛋白被修饰后无法送达质膜［7］。Kyndt 等［8］发现钠通道G1406R 单基因突变在男性人群中可导致Brugada 综合征或心脏传导障碍。心脏的传导障碍，无论是否为进行性加重，都与Brugada 综合征关系密切［7］。

PCCD 的SCN5A 基因突变影响Na+的快速内流，从而改变动作电位0 相，影响快反应细胞电活动的传导，包括浦肯野细胞、心房肌细胞、心室肌细胞。病理情况下，SCN5A 基因的突变可使心脏钠离子通道发生功能的增强或降低。功能增强时Na+内流增强和失活减慢。相反，功能降低时Na+内流减少和失活加速，其中钠离子通道的功能降低是引发传导障碍的主要原因。Tan 等［6］发现SCN5A 基因发生G514C 突变时，钠通道的激活需要的电压增加，而失活更快，可激活的钠通道数量显著减少。总之，SCN5A 基因突变使钠离子通道的功能降低可能是PCCD 的病因［9］。

4 病理学改变

PCCD 是一种原发性心脏传导系统疾病，表现为心脏传导组织的纤维变性和硬化，胶原纤维逐渐取代正常的传导纤维，结果使单位区域中特殊传导纤维的数目减少，以传导系统的远端为显著。

4.1 传导系统的病理改变

PCCD 常累及传导系统的多个部位，其中希浦系统最早受累，其他部位也可受累。基本病理学改变为纤维变性，也可出现钙化、萎缩变性等改变。偶尔累及窦房结时，窦房结P 细胞的病变可引起病态窦房结综合征，出现窦缓及窦房阻滞等。在少数病例，病变同时累及房室结引起双结病变。

PCCD 最早的病理损害常是右束支及左束支的中段和远端，并可累及更远端的浦氏纤维网，引起浦氏纤维的萎缩、变性，弥漫性受累的传导系统逐渐被纤维组织替代。应当指出，这种弥漫性病理改变多数只限定在特殊传导系统内，邻近的心肌组织仍然是正常的。

4.2 传导系统的病理损害进行性加重

PCCD 的上述病理改变常呈缓慢的进行性加重，最后当房室传导系统全部或绝大部分被纤维组织代替时，则会发生高度和三度房室传导阻滞。在不同患者传导系统病变的进展速度有明显不同，有些新生儿及儿童期发病的患者，到青春期就可能进展为三度房室传导阻滞，发生晕厥或猝死，这种病例近年有增多趋势。

5 诊断

诊断标准［3］:在＜50岁的患者中存在不明原因的进行性心脏传导异常，而心脏结构正常且无骨骼肌疾病，尤其是有PCCD 疾病家族史更支持诊断。

本病诊断需从以下几方面考虑［3］。

5.1 发病特征

本病的发病年龄偏低，常在40岁前就有右束支阻滞的心电图改变，甚至在新生儿和儿童时期发病，并随年龄增长心脏传导障碍进行性加重。此外，患者可能有明显的家族史，有家族发病的聚集性倾向。

5.2 心电图特征

最初心电图改变常为右束支传导阻滞，此后传导阻滞的进行性加重表现在两个方面:一是“纵向”的逐渐加重，即可能逐步进展为双束支阻滞和三度房室传导阻滞;二是“横向”的逐渐加重，即右束支阻滞的QRS 波时限逐渐增宽。一旦发现这些特征时，应果断做出诊断。PR 间期进行性延长是心电图的另一特征。

5.3 临床特征

本病在单束支及双束支阻滞阶段，多数无临床症状。当患者发生间歇性或慢性高度和三度房室传导阻滞时，可能突然出现脑缺血症状，发生黑矇、晕厥、阿斯综合征等。

5.4 排除其他心血管疾病

5.5 遗传学方面背景

常见的PCCD 相关基因(定义为在5%的患者中有致病基因的突变)是SCN5A、TRPM4(有心脏结构异常的患者)和LMNA(有心力衰竭的患者)。

6 治疗［3］

本病的初期或早期，患者可能很长一段时间仅有右束支阻滞或合并左前分支阻滞，由于束支阻滞本身并不引起明显的血流动力学异常，而且束支阻滞本身也无特异性的药物治疗，因此，束支阻滞不需进行治疗。

药物治疗:当患者合并其他类型心律失常，需要应用抗心律失常药物时，应注意药物对心脏传导系统的影响，宜从小剂量开始，必要时予起搏治疗进行保护。应用Ⅰ类抗心律失常药物时，要注意室内传导阻滞的加重，故应该在监护条件下使用，从小剂量开始。一旦出现房室传导阻滞，应立即停药。Ⅰb 类抗心律失常药物为对晚钠电流选择性强，对心室内传导影响较小，但大剂量应用也可能诱发传导阻滞加重，应谨慎使用。Ⅱ类抗心律失常药物对室内传导影响相对小，因为PCCD 对传导系统的影响相对广泛，常累及窦房结、房室结等部位，应慎用。Ⅲ类抗心律失常药物延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，延长QT间期，可能诱发房室传导阻滞等，应禁忌使用。Ⅳ类抗心律失常药不会加重束支传导阻滞，但可能加重房室传导阻滞(维拉帕米等)。

血管紧张素转换酶抑制剂类药物、他汀类药物、醛固酮受体拮抗剂可以抑制心肌纤维化进程，上述是否能对PCCD 患者起到一定疗效，尚无定论。对病情进展迅速者，可考虑激素治疗，这类药物可以增加钠离子内流，改善传导功能［3］。

起搏器治疗［10］:(1)二度或三度房室传导阻滞的患者，有相关症状时属于起搏器Ⅰ类植入适应证;(2)双束支阻滞当存在间歇性二度或三度房室传导阻滞时，即使不伴有相关症状也应积极植入起搏器，属Ⅰ类植入的适应证;(3)双束支阻滞发生二度或三度房室传导阻滞时，阻滞部位低，心室逸搏节律点一般位于阻滞部位的远端，其心室节律点的自律性更低，同时变时性功能差，一旦发生二度或三度房室传导阻滞时，更容易发生晕厥及猝死，因而对这类患者起搏器植入的指征应放宽;(4)无症状的双束支阻滞患者，当电生理检查HV 间期≥0.1 s，或心房起搏能诱发希氏束以下非生理性阻滞时，属于Ⅱa 类起搏器植入指征。

国内专家有关起搏器治疗指征的共识如下［3］。

Ⅰ类:对于如下情况的PCCD 患者推荐植入起搏器:(1)间歇性或永久性的三度或高度房室传导阻滞;(2)有症状的莫氏Ⅰ型或Ⅱ型二度房室传导阻滞。

Ⅱa 类:(1)存在双束支传导阻滞的患者，无论有无一度房室传导阻滞，安装心脏起搏器都是有用的;(2)对于携带有核纤层蛋白A/C 基因突变的有左室功能不全伴或不伴短阵室性心动过速的患者植入ICD可能是有用的。

家族成员筛查:对PCCD 突变阳性的家族成员进行大规模的筛查是非常有用的。当先证者一旦确诊，需要对一级家族成员进行充分的检查。先证者确定基因变异后，对其亲属进行基因分型，这样可以排除没有可能患PCCD 的成员。总而言之，建议对家族成员用综合性的临床和基因检测来评估，了解PCCD 疾病的遗传方式和其他心脏及非心脏病的表现。

7 预后

目前研究认为PR 间期长度及QRS 波宽度是影响PCCD 患者预后的因素［11］。在Framingham 研究中提示，在一般人群中，束支传导阻滞与病死率无明显相关，而在合并心血管基础病的人群中束支传导阻滞，特别是左束支传导阻滞可导致病死率增高。而在PCCD患者中展开的研究认为，心力衰竭合并QRS 增宽的患者病死率增高［12-13］。

［1］Lev M，Kinare SG，Pick A.The pathogenesis of atrioventricular block in coronary disease［J］.Circulation，1970，42(3):409-425.

［2］Lenègre J，Moreau PH.Le bloc auriculo-ventriculaire chronique，étudeanatomique，cliniqueethistologique［J］.Arch Mal Coeur，1963，56:867-888.

［3］郭继鸿.Lenegre 病［J］.临床心电学杂志，2006，15(4):287-297.

［4］Gourraud JB，Kyndt F，Fouchard S，et al.Identification of a strong genetic background for progressive cardiac conduction defect by epidemiological approach［J］.Heart，2012，98(17):1305-1310.

［5］Schott JJ，Alshinawi C，Kyndt F，et al.Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A［J］.Nat Genet，1999，23(1):20-21.

［6］Tan HL，Bink-Boelkens MT，Bezzina CR，et al.A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease［J］.Nature，2001，409(6823):1043-1047.

［7］Herfst LJ，Potet F，Bezzina CR，et al.Na+channel mutation leading to loss of function and non-progressive cardiac conduction defects［J］.J Mol Cell Cardiol，2003，35(5):549-557.

［8］Kyndt F，Probst V，Potet F，et al.Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family［J］.Circulation，2001，104(25):3081-3086.

［9］Holst AG，Liang B，Jespersen T，et al.Sick sinus syndrome，progressive cardiac conduction disease，atrial flutter and ventricular tachycardia caused by a novel SCN5A mutation［J］.Cardiology，2010，115:311-316.

［10］张澍，华伟，黄德嘉，等.植入性心脏起搏器治疗——目前认识和建议(2010 年修订版)［J］.中华心律失常学杂志，2010，14(4):245-259.

［11］Kawaguchi T，Hayashi H，Miyamoto A，et al.Prognostic implications of progressive cardiac conduction disease［J］.Circ J，2013，77(1):60-67.

［12］Shamim W，Yousufuddin M，Cicoria M，et al.Incremental changes in QRS duration in serial ECGs over time identify high risk elderly patients with heart failure［J］.Heart，2002，88:47-51.

［13］Grigioni F，Carinci V，Boriani G，et al.Accelerated QRS widening as an independent predictor of cardiac death or of the need for heart transplantation in patients with congestive heart failure［J］.J Heart Lung Transplant，2002，21:899-902.