杜 刚

阿瑞吡坦中间体3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的不对称合成

杜 刚

（陕西国防工业职业技术学院化学工程学院，陕西西安710302）

手性醇是手性药物重要的砌块，手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇是手性药物阿瑞吡坦的砌块。本文综述了手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇催化合成方法，并对各种合成方法进行的比较分析。

中间体；3,5-双（三氟甲基）苯乙醇；不对称合成

手性醇是手性药物重要的砌块，手性化合物3, 5-双（三氟甲基）苯乙醇是合成阿瑞吡坦的关键中间体[1，2]，阿瑞吡坦具有减少呕吐和延迟性呕吐的效果[3]。当前不对称合成手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的方法主要有化学法[4]和生物法[5]，本文重点对这两种合成方法进行比较分析。

1 化学催化法

化学催化法不对称合成手性醇通常具有较高的收率高，反应速度快，但是条件苛刻，催化剂昂贵，手性醇的对映体过剩量低的问题。化学催化合成的催化剂种类有很多，常用的有噁族硼烷类催化剂（CBS）[6]，以及手性配体与钌（Ru）、铱（Ir）等过渡金属形成的络合物催化剂[7]等。Zero[8]利用脯氨酰胺配体钌催化剂以甲酸钠为氢供体，催化还原酮得到相应的（S）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇，产79%，e.e.值分别为89%。蒲国荣[9]以[RuCl2（C10H14）2]2为催化剂,（1S,2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇为配体，催化1, 3-双（三氟甲基）苯乙酮在异丙醇中发生不对称氢化还原反应得到（R）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇。反应时间对于反应有着重要影响，随着反应时间的延长，1,3-双（三氟甲基）苯乙酮的转化率呈增加趋势，当反应时间达到6h，转化率达到99.3%，e.e.值可达91.2%。最佳反应温度为50℃，催化剂和配体摩尔比选择2.5为宜。底物浓度的提高,3,5-双（三氟甲基）苯乙酮的转化率和选择性先增加后减少，当底物浓度为0.0957mol·L-1时，转化率达到99.3%，选择性也较高。Li[10]以钌（II）的络合物为催化剂不对称还原3,5-双（三氟基）苯乙酮为还原底物，得到99.9%的转化率和99.6%的光学产率。

2 生物催化法

2.1 生物催化剂的选择

生物催化法作为催化合成手性醇的重要手段，生物催化的选取成为生物催化合成的关键，直接决定着产物的产率及高对映体过剩量的高低。为了找到合适的催化剂通常采取通过生物筛选的方法。目前可用于不对称催化合成手性醇化合物的微生物有很多种，如有曲霉、假丝酵母、蓝藻、植物细胞以及不同来源的醇脱氢酶[11]等。Cheng[12]用苯乙酮作为唯一的碳源从土壤中分离得到酵母Rhodotorula sp.AS2.2241可转化苯乙酮成（S）-苯乙醇。产率为34.7%，ee值为99.5%。欧志敏[13]从20株酵母菌中筛选出具有强选择性菌株SaccharomycesP2、Saccharomyces B5和Candida 104进行催化反应，得到高光学纯度3-氯-1-苯丙醇。Homann等[14]从大量种微生物中筛选得到热带假丝酵母（Candida tropicalis）46491菌株，催化合成（R）3，5-双三氟甲基苯乙醇时，产率为93%，ee值为92%。Gelo[15]利用开菲尔乳杆菌（Lactobacillus kefir）和黑曲霉（Aspergillus niger）制备（R）-3，5双（三氟甲基）苯乙醇时，得到e.e.值最高大于99%。

图1 生物催化合成（R）-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇Fig.1Biocatalytic synthesis of（R）-3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

2.2 微生物催化法

微生物催化是利用微生物体内的酶进行转化，具有操作简单，催化剂廉价易得，反应条件温和，在反应过程中不需要破坏细胞，不需要生物酶的提纯，同时也无需添加辅酶，大大降低了成本。

微生物催化法通常的反应体系为水相体系，微生物在水相中能够正常维持生命活动，利于底物进入微生物体内完成催化过程，通常在合适的条件下转化率较高。盖萍[16]通过筛选得到一株氧化微杆菌C3（Microbacterium oxydans C3），其能不对称还原底物3,5-双（三氟甲基）苯乙酮为（R）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇.在底物浓度为5g·L-1时，生物转化反应40h，能达到>99%的e.e.值和95%的底物转化率.底物浓度提高到50g·L-1时，生物转化的e.e.值依然保持99%，并能达到56%的转化率。邢晔[17]发现在白酒酿造微生物菌株都具有羰基还原酶活力，绝大多数符合Prelog规则，从中筛选出拟威尔酵母属Williopsis sp.2.045在转化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮时的转化率以及S构型产物光学纯度均高于99%；红酵母属Rhodotorula sp.2.154在转化底物N-甲基-3-羰基-3-（2-噻吩）丙酰胺时的转化率达到了95%，S构型产物光学纯度达到了99%。Li[18]以乙醇和甘油为双共底物，利用棘孢木霉Trichoderma asperellumZJPH0810不对称还原3,5-双三氟甲基苯乙酮，手性醇ee值大于98%，产率达到93.4%。总之，在水相体系中的反应由于细胞所处环境友好，细胞正常代谢功能较强，一般会得到较高转化产率。

在水相反应体系中离子溶液会影响微生物的正常代谢，进而影响不对称催化的产率和对映体过剩量。欧阳启[19]采用琼脂扩散法、糖代谢活力保留法和细胞生长抑制试验评价了6种离子液体对热带假丝酵母104细胞的影响，发现离子液体对于产率的影响较大，但是对于e.e.值几乎不影响。王普[20]在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐[BMIM]PF6/缓冲液两相体系中，利用热带假丝酵母104细胞催化3,5-双三氟甲基苯乙酮不对称还原制备（S）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的反应过程。通过考查离子液体浓度、辅助底物种类和浓度、底物浓度、菌体浓度和转化时间等对生物还原反应的影响，发现这些因素基本不影响产物手性醇的光学纯度。在反应条件为[BMIM]PF6体积分数5%，辅助底物为60g·L-1异丙醇，底物3,5-双三氟甲基苯乙酮浓度70mmol· L-1，菌体浓度350g·L-1，转化时间24h，产率达82.5%，产物（S）3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的对映体过量值大于99.9%。

除了水相反应体系外，有机/水两相反应体系也是研究的重点。有机相的加入使底物可以减少反应产物的水相的中浓度，减少产物对于微生物的影响，但是有机相的加入也可能对细胞的正常代谢造成影响，选取环境友好、无毒的有机相是两相反应体系的关键。薛颖[21]在有机/水两相体系中，利用固定化酵母细胞生物合成（S）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇。发现LogP值较大的非极性溶剂中转化率较高，e.e.值为95%，与单一的缓冲液体系相比，回收率和e.e.值均有较大提高。在辛烷一缓冲液两相体系中转化率和产物的e.e.值分别为93%和96.3%。张芳[22]利用非离子表面活性剂组成的反应介质对3, 5-双（三氟甲基）苯乙酮进行生物转化，生产3,5-双（三氟甲基）苯乙醇。发现在非离子表面活性剂组成的反应体系比辛烷/缓冲液两相体系，产物浓度提高91.3%，转化率提高78.1%，并且细胞经4次循环使用，活性仍保持80%以上。

3.3 酶催化法

酶催化的反应简单、容易控制、操作稳定性好，产物容易分离纯化，整个工艺易于放大、适合工业化应用。酶催化效率很高，而且底物具有高度专一性，产物的光学纯度高，反应条件温和，一般在室温条件下就能反应等特点。陈伊军[23]利用来自棒状杆菌corynebateriumST-10菌株的羰基还原酶CR为催化剂，在有机-缓冲溶液的体系中加入辅酶NADH或NAD+，利用异丙醇作为提供氢源实现辅酶再生循环，并且酶的催化酶的催化能力较强，每ml酶活力单位可催化底物浓度达到70g·L-1,（R）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇产率在70%以上,e.e.值大于99%。

图2 酶催化合成（R）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇Fig.2 Enzymatic synthesis of（R）-3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

3 结语

光学纯3,5-双（三氟甲基）苯乙醇作为阿瑞吡坦重要的砌块，在其合成方法中，化学催化法通常具有较高的底物浓度，产率较好，但是对映体过剩量较低，催化剂的选择性也较差。微生物催化法合成手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇具有友好的反应条件、对映体过剩量高等特点，但是由于受到微生物耐受性的影响，底物浓度较低，如果浓度过高则产率下降严重。酶催化法虽然没有生物耐受性问题，但是酶的提取、保存等条件苛刻，并且产物与催化剂的分离提纯也需要解决，这为酶催化法生产3, 5-双（三氟甲基）苯乙醇带来了巨大的困难。总之，光学纯3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的催化合成存在的问题还需要进一步研究。

［1］Karel M.J.Brands,Joseph F.Payack,Jonathan D.Rosen,et al. Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diastereoselective Transformation［J］.J.Am. Chem.Soc.,2003,125（8）：2129-2135.

［2］马礼宽，单晓燕，石惠麟.阿瑞吡坦合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2009，40（12）：951-953.

［3］聂映，毕小玲，尤启东.阿瑞吡坦［J］.中国新药杂志，2006,15（3）：238-239

［4］Naud F，Malan C，Spindler F，et al．Ru-（Phosphine Oxazoline）complexes as efective，Industirally viable catalysts for the enantioselective hydrogenation of aryl ketones,Advanced Synthesis Catalysis［J］.2006，348：47-50．

［5］何军邀，唐俊，王普等.手性1-［3,5-双（三氟甲基）苯基］乙醇的合成与拆分［J］.科技通报，2011，27（3）：321-325.

［6］白灵,肖鸽,卓广澜.CBS催化硼烷胺配合物不对称还原法制备（s） 3-氯-1-苯基-1-丙醇［J］.应用化学，2012，29（9）：1087-1089.

［7］Jing Q，Zhang X，Sun J，et al.Bulky achiral triayrlphos-phines mimic BINAP in Ru（II）-catalyzed asymmetirc hydrogenation of ketones［J］.Advanced Synthesis Catla-ysis,2005,347：1193-1197.

［8］Zeror S，Collin J，Fiaud J C，et al.Evlauation ofligands for ketone reduction by asymmetirc hydirde transfer in water by multi-substrate scerening［J］.AdvancedSynthesisCatlaysis.2008，350：197-204.

［9］蒲国荣,周龙昌,向忠权，等.（R）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇不对称合成工艺［J］.精细化工，2013,30（4）：468-470.

［10］Li Wei，Sun Xianfeng，Zhou Le，et al.Highly eifcient and highly enantioselective Asymmetric hydrogenation of ketones with tunesphos/1,2-diamine-ruthenium（II）com-plexes［J］.Journla of Organic Chemistry，2009,74：1397-1399.

［11］Petra H.,Thomas R.,Josef A.r and Uwe T.B.,Efficient resolution ofprostereogenic arylaliphatic ketones usinga recombinant alcohol dehydrogenase from pseudomonasfluorescens［J］.Tetrah.:Asymm., 2001,（12）：1207-210.

［12］ChengC.,MaJ.H.Enantioselectivesynthesis of S-（-）-1-Phenyt hanolin candidautilissemi-fed-bathtch cultures［J］.Pro.Biochem., 1996,31：119-124.

［13］欧志敏，微生物法制备抗抑郁药R-托莫西汀中间体［J］.无锡轻工大学学报，2003，23（1）：43-48.

［14］Homann M J，Vail R B，Previte E，et al.Rapid identiif.cation of enantioselective ketone reductions using targeted microbial libraries［J］.Tetrahedorn，2004,60：789-797．

［15］Gelo·Pujic M，Guyader F L，Schlama T.Microbial and homogenous asymmetric catlaysis in the reduction of 1-［3，5-bis（trifluoormethy1）-pheny1］ethanone［J］.Tetrahedron Asymmetyr，2006，17：2000-2005.

［16］盖萍，汤传根，刘静媛，等.氧化微杆菌C3催化3,5-双（三氟甲基）苯乙酮的不对称反-Prelog还原［J］.应用与环境生物学报,2013,19（1）：37-42.

［17］邢晔,刘艳，张超，等.中国白酒酿造物料中分离的酵母菌株在不对称羰基还原中的应用［J］.应用与环境生物学报,2013，19（6）：1014-1019.

［18］Jun Li,Pu Wang,Jun-YaoHe,et al.Efficient biocatalytic synthesis of（R）-［3,5-bis（trifluoromethyl）phenyl］ethanol by a newly isolated Trichoderma asperellum ZJPH0810 using dual cosubstrate:ethanol and glycerol［J］.Applied Microbiology and Biotechnology,2013,97（15）：6685-6692.

［19］欧阳启，黄金，王普，等.离子液体对热带假丝酵母细胞生物相容性的研究［J］.浙江工业大学学报,2013,41（3）：254-259.

［20］王普,苏会贞,何军邀，等.离子液体/缓冲液两相体系中热带假丝酵母不对称还原制备（S）-1-［3,5-双（三氟甲基）苯基］乙醇［J］.高校化学工程学报,2012,26（2）：279-284.

［21］薛颖，张芳，王昊怫，等.两相体系中固定化细胞生物合成（S）-3,5-双（三氟甲基）苯乙醇［J］.中国医药工业杂志,2009,40（8）：573-577.

［22］张芳，王旻，李莉，等.浊点系统中红酵母静息细胞生物还原3,5-二（三氟甲基）苯乙酮［J］.中国医药工业杂志,2012,43（12）:978-981.

［23］陈伊军，张宝杰，吴旭日.一种制备（R）-1-［3,5-双（三氟甲基）苯基］乙醇的方法［P］.CN：103233045A,2013-05-06.

Asymmetric synthesis of 3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

DU Gang
（Department of Chemical Engineering,Shaanxi Institute of Technology,Xi'an 710302,China）

Enantiomerically pure alcohols was particularly useful as building blocks for the synthesis of pharmaceuticals,3,5-Bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol was building blocks of Aprepitant.Progress on the synthesis of chiral3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol with the comparative analysis of synthetic methods was also summarized．

pharmaceutical intermediates；3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol；asymmetric synthesis

O641.6

A

1002-1124（2014）08-0058-03

2014-04-09

杜刚（1975-），男，讲师，硕士,毕业于山西大学，应用化学专业，现从事生物化工研究。