任东东 综述，邓存良 审校

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用药物时，由于药物本身和（或）其代谢产物导致肝损伤或肝脏对其发生过敏反应引起的肝损伤。大多数药物都需通过肝脏进行生物转化被清除。在生物转化过程中，药物本身和（或）其代谢产物可直接或间接通过免疫机制引起肝损伤，严重时可发生肝衰竭。随着药物品种的增多及不合理使用，DILI的发病率逐年增加，仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（酒精性及非酒精性）［1］，此外它还是隐匿性肝病的常见原因。据WHO统计，DILI己上升至全球死亡原因的第5 位，在美国，由药物引起的肝损害患者占住院患者的0.1%～3.0%，同时也是导致急性肝衰竭的第一位因素。在我国DILI的报道不断的增加，据统计，我国由药物导致肝损伤患者占肝病患者的l%～5%；占急性肝炎患者的10%［2］；占暴发性肝衰竭患者的13%～30%［3］。药物性肝损伤可为本质性和特异性两类，本质性肝中毒的发生与药物的剂量呈正相关，且可伴随肾脏等脏器的损害，如扑热息痛、氨甲蝶呤等，特异性肝损伤的发病不可预测，与药物剂量无关［4］。近年来，药物性肝损伤的患者越来越多，这引起更多的临床医护人员关注。因此，了解药物性肝损伤的发病机制、引起药物性肝损伤常见的种类、临床表现、诊断及治疗对预防及治疗药物性肝损伤尤为重要。

1 DILI的主要发病机制

（1）毒性反应：药物和（或）代谢产物通过理化作用直接破坏肝细胞的结构和功能或者间接干扰肝细胞的代谢途径导致肝损伤，其产生肝损伤的严重程度与药物的剂量有关，肝损伤的发生与用药之间有固定的潜伏期。（2）过敏反应：某些药物导致肝损伤是难以预料的，与药物固有毒性无关，是由机体的敏感性引起的。这些药物或其代谢产物可作为抗原、半抗原进入人体后，通过依赖细胞介导的细胞毒性以及免疫复合物的形成，激发体内的细胞或体液免疫系统从而导致肝损伤。过敏反应仅发生在少数人群中，与药物量无关，不可预知，潜伏期相对固定，再次用药时可立即发生肝损伤。（3）特异质反应：较罕见，其比例约1/万～1/10万，是由遗传因素及非遗传因素单独或结合引起肝损伤。这部分人的CYP 酶的基因发生异常，引起该基因产物（主要是药物代谢酶）的代谢能力低下，导致药物或代谢产物大量蓄积引起肝损伤。

2 DILI的常见种类

据统计，目前有超过1100 多种药物可引起DILI［5］。在西方国家，DILI 大部分是由过量或长期使用扑热息痛引起的，约占41%，其次是抗生素。而在亚洲，中草药是最常见的引起DILI 的原因［6］，并呈上升趋势。此外常见的DILI还有抗生素、抗结核药物、非甾体抗炎药。引起药物性肝损害的常见药物种类主要有：（1）中草药：现已发现60 多种中草药制剂可引起DILI，常见的有壮骨关节丸、黄药子、何首乌、雷公藤煎剂、马兜铃、金不换、大黄等。（2）抗生素、抗真菌药物：在欧美，抗生素是引起DILI 常见的药物之一［7］，而在我国，由于抗生素的滥用，其所导致的DILI也在逐年的增加，如阿莫西林、克拉霉素、呋喃妥因、氨苄青霉素、四环素、酮康唑等。（3）解热镇痛药：其为欧美国家导致肝损伤主要的药物，如对乙酰氨基酚、阿司匹林等。且在儿童中由药物导致肝衰竭15%由对乙酰氨基酚引起的［8］。（4）抗结核药物：目前我国抗结核的药物主要为：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。它们均可产生不同程度的肝损伤，尤其是联合应用时增加了肝毒性，如异烟肼与利福平联用时比单一用药时更易产生肝损伤［9］。（5）抗肿瘤药物：常见的有甲氨蝶呤、博来霉素、卡铂、氮芥、长春新碱等［10］。（6）降糖药物：格列齐特、罗格列酮等。（7）中枢神经系统的药物：苯巴比妥、苯妥英钠等。（8）性激素药物：黄体酮、甲级睾丸酮等。（9）维生素及酶类药物：烟酸、维生素A 等。据报道，每天摄入7500ug 维生素A 可导致肝损伤。（10）此外，反复使用染发剂、减肥药、美容类药品也可引发DILI。

3 DILI的主要临床表现

DILI 的临床表现多种多样，无特异性，很难与其他原因引起的急或慢性肝炎、黄疸、肝硬化、自身免疫性肝炎、隐源性肝硬化相鉴别。常见的DILI 主要临床表现有：（1）一过性淤胆：当服药达到一定剂量后，部分患者会出现黄疸，但无发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多的现象，停药后黄疸可在数周内消退，再次用药又出现黄疸，肝活检无炎症仅有胆汁淤积，如雷尼替丁。（2）急性淤疸型肝炎：黄疸的发生与用药剂量无关，多在用药后1～4 周内出现，常伴有发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多，黄疸持续数周与数月不等，再度用药可再发生，肝活检可见肝内淤胆及炎症细胞，如对氨水杨酸钠。（3）急性或亚急性肝坏死：一般仅表现肝炎样反应，易被忽视，以中毒后第1周最为明显，肝细胞坏死进行性加重甚至出现肝衰竭，如丙基硫氧嘧啶，可于用药后1d～1周之内出现爆发性肝衰竭，主要表现为肝性脑病和严重的凝血障碍。

4 DILI的诊断

由于药物性肝损害的临床表现及实验室检查无特异性，因此诊断困难。临床上多依据服药史，尤其是使用易产生肝损伤的药物对诊断尤为重要。另外，用药时间与肝损伤的出现及停药后肝功能较前有恢复都可作为判断药物性肝损伤的重要因素。如果患者有病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基础肝病时，很难通过临床表现进行鉴别，可通过血清学检查进行鉴别。肝脏病理学检查对于诊断也有重要意义。虽然大部分药物性肝损害较轻且具有自限性，但是如果没有及时诊断或者予以合适的处理措施，可能引起暴发性肝衰竭，病死率高达90%以上。因此，医护人员在诊断时需要考虑以下几方面因素：（1）排除是否存在肝脏等基础疾病；（2）药物服用情况；（3）服药到发病的时间，停药后缓解情况，再次服药后是否再次出现症状；（4）家族史，因为某些特异性药物性肝损害常具有家族聚集现像。目前诊断DILI 尚无统一的标准，日本于1978 年在“药物与肝脏”研究会首先提出了DILI 的诊断标准，并于1990 年在巴黎国际会议达成共识。随着对DILI研究的不断深入，先后出现RUCAM 标准、Maria 标准和DDW-J 标准等。我国2007 年以前主要采用日本的DDW-J 标准，但2007 年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结国内DILI 资料的基础上，参考国际标准，制定了《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》［11］，包括诊断标准、疑似病例、排除标准3个部分。诊断标准［11］：（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，即初次用药后发生肝损伤的潜伏期一般为5～90d，有特异体质反应者潜伏期可＜5d，慢代谢药物导致肝损伤可＞90d，停药后出现肝损伤≤30d；（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，即血清ALT 峰值水平在8d 内下降＞50%（高度提示），胆计淤积性的TBIL 或ALP 峰值水平在180d 内下降≥50%；（3）排除其他病因或疾病所致肝的损伤；（4）再次用药出现DILI，转氨酶（ALT，ALP）升高至少＞2ULN；前三项至少有两项符合且加上第4项均可确诊为DILI。疑似病例［11］：（1）用药与肝损害之间存在合理的时间关系，且还存在潜在导致肝损伤的疾病或病因；（2）用药与出现肝损伤虽无时序关系，但也没有引起肝损伤潜在的病因或疾病。排除标准［11］：（1）在服药前已发生DILI 或停药后发生DILI 的时间＞15d，发生胆汁淤积性肝损伤＞30d；（2）停药后肝功能升高的生化指标未迅速恢复，ALT 峰值水平在30d内下降＜50%（肝细胞性）、血清ALP 或ABIL 峰值水平在180d 内下降＜50%（胆汁淤积性）；（3）有导致肝损伤的病因或疾病的临床证据；至少满足前两项之一及第3项则可临床排除DILI。

5 DILI的治疗

确诊为药物性肝损伤后应立即停用可能引起肝损伤的药物，但对于儿童使用抗结核药物导致肝损伤时是否需要换药或继续使用原来的药物仍存在较大的争议。同时给予对症支持治疗，如退黄、利尿、改善腹水、给予高蛋白（发生肝性脑病时勿用）、高热量的食物等。

5.1 特异性解毒药 N-乙酰半胱氨酸（NAC）对于扑热息痛肝损伤急性期有很好的疗效，但在服药后的8～10h时给药的效果并不显著；异烟肼引起的肝损伤可给予维生素B6。

5.2 护肝药 可减轻有害物质对肝脏的损伤，有助于恢复肝脏功能，在选择护肝药时，应根据患者的病情合理用药，尽量减少患者的痛苦。（1）降酶类：双环醇可有效降低药肝所致的转氨酶升高，有资料显示双环醇能够有效预防抗结核药物所致的肝损伤。（2）肝细胞保护剂：硫普罗宁［12］含有含巯基，能有效清除氧自由基，增加强肝脏的排毒能力，稳定肝细胞膜，有保肝护肝作用。多烯磷脂酰胆碱是构成所有细胞膜的重要组成部分，促使肝细胞的修复和再生，用于治疗抗结核药物引起的DILI，肝功能损伤程度可明显下降。（3）促进解毒药：还原型谷胱甘肽参与了体内的多种生化代谢，其用于改善DILI 有明显的疗效［13］。（4）利胆药：腺苷蛋氨酸通过转甲基反应，增加细胞膜磷脂的合成，有助于肝内胆汁的转运。（5）甘草类提取制剂：有抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能的作用，如甘草酸二胺。

5.3 激素治疗 如果药物的使用引起机体高敏反应并且肝功能检测在停药后8～12 周无法恢复，则可以使用激素，或者已证明肝脏损害是由于免疫介导所致，则应该使用皮质醇，可以使患者早期获益［14］。但目前没有证据证明皮质醇对于因药物引起的暴发性肝衰竭有益。

5.4 人工肝支持治疗 人工肝治疗可以部分弥补肝脏解毒功能，降低患者在等待移植过程和移植后危险期的死亡率，能为肝细胞再生赢得时间，其包括血液滤过、血液透析、血浆置换等。虽然人工肝支持治疗用药DILI 可改善其临床症状，但是否能缩短该病的自然进程，还需要大样本的临床试验来证实。

5.5 肝移植 资料显示，美国在1990～2002年，因DILI 行肝移植病例数占同期肝移植患者数15%。而我国在近10 年肝移植技术发展迅速，患者经肝移植后10 年生存率可达80%，一般来说亲体移植对治疗最为合适且疗效好，重症药物性肝炎导致肝衰竭、重度胆汁淤积，可做肝移植。

6 小结与展望

DILI 的发病率逐渐增高，其临床表现、实验室检查无特异性，目前尚无统一的诊断标准，给临床医护人员带来了巨大的挑战。因此我们在疾病诊治过程中，要掌握药物的不良反应及禁忌证，做到合理及规范的用药，对于可能致肝损伤的药物，应在药物使用前、使用中、使用后定期检测肝功能，必要时应用保肝药物。一旦出现DILI，应积极治疗，将肝损伤的程度降至最小。另一方面，加强临床新药对肝损害的前期筛选、药物副作用的监测等，进一步预防药物性肝损害的发生。随着对DILI 发病机制的不断深入、药物不良反应的监督、诊断标准的进一步完善，医护人员制定一系列合理的治疗方案，能预防或减少DILI 的发生。

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