钟 雷，苏德淳，丛 涛，王少鹏，尹 达

(大连医科大学 附属第一医院 心内科，辽宁 大连116011)

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，急性冠脉事件通常由冠状动脉粥样硬化斑块负荷(coronary atherosclerotic plaque burden，CAPB)，即斑块在冠脉内分布的广泛程度决定［1-2］。随着分子生物学、免疫组化和影像学等技术的发展，人们发现冠状动脉粥样硬化斑块的进展程度较冠状动脉狭窄对致死性急性心肌梗死或心源性猝死的预测价值更高，斑块负荷重提示发生恶性心血管事件的风险更高。因此，冠状动脉内膜损伤范围的积分，即CAPB 积分的测定在定量斑块负荷，预测未来心血管事件和病死率方面，相较传统危险因素的预测有着更重要的作用［3-8］。

本研究探讨冠心病患者血清白细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值与CAPB 之间的关系，从而对冠状动脉病变临床意义进行评估，为临床诊断治疗、评估预后提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择大连医科大学附属第一医院心血管内科于2011年3月—2012年2月期间拟诊“冠心病”的连续入院患者作为研究对象。所有患者均接受冠状动脉造影，根据ACC/AHA 标准确定临床诊断及分型［9-10］。且经冠脉造影证实主要冠状动脉(左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉)中至少有1 支血管内径狭窄≥50%。其中冠心病组175 例患者，进一步将冠心病组患者分为稳定型心绞痛组(SAP组)、不稳定型心绞痛组(UAP 组)、急性心肌梗死组(AMI 组);对照组选同期住院且均经冠脉造影排除冠心病的患者82 例。排除标准为恶性肿瘤、心力衰竭、严重肝、肾功能不全(肾小球滤过率＜90 mL/min·1.73 m2，用简化MDRD 公式计算)、脑血管疾病、甲状腺疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集:所有入选患者常规记录性别、年龄、体重指数、吸烟史、家族史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史等指标，并于入院后次日清晨空腹采静脉血5 mL，急诊病例于急诊行冠脉造影前采血，及时送检验科行相关指标检测。

1.2.2 白细胞计数和分类:用Sysmex SF -3000 型五分类血细胞分析仪计数并分类。原装配套试剂。EDTA-k2 抗凝。

1.2.3 冠状动脉造影及血管病变的评估:冠状动脉造影采用Judkins 法，经桡动脉或股动脉穿刺送入导管，进行多体位造影投照。手术操作过程至少由2名操作熟练、经验丰富的心内科介入医师共同完成。造影结果由2 位以上有丰富介入经验的心内科介入医师判断病变部位、支数及程度，并做相应的记录。根据病变需要行球囊扩张术和(或)支架植入术。

采用Gensini 积分法［11］评估病变的严重程度，对主要冠脉血管的狭窄程度进行定量评估:狭窄程度≤25%计1 分，26% ～50%计2 分，51% ～75%计4 分，76% ～90%计8 分，91% ～99%计16 分，100%计32 分;不同节段再乘以相应系数:左主干×5.0;前降支近段×2.5;中段×1.5;远段×1.0;第1 对角支×1.0;第2 对角支×0.5;回旋支近段×2.5，中、远段均×1.0;右冠脉近、中、远段均×1.0;小分支均×0.5;最终总积分为各节段积分之和。当主要冠脉或其主要分支直径≥50%的狭窄即可诊断冠心病。冠脉病变狭窄直径≥50%，病变累及主要冠脉支数为病变支数，分为0、1、2、3 支病变，累及左主干时以同时累及前降支和回旋支计算。

根据Sullivan 等［12］提出的方法，评估冠状动脉内膜损伤范围，用可检出的粥样斑块在冠状动脉树所占的比例来表示:从血管管腔不规则改变至血管完全闭塞，均认为血管受斑块累及，给予相应得分;将冠脉血管树分成9 支，各支血管评分如下:左主干5，前降支20，主要对角支10，第一间隔支5，回旋支20，钝缘支和后外侧支10，右冠状动脉20，后降支10，当侧壁主要由大的钝缘支或中间支供血时这一支血管评20，而回旋支评10，当一支血管闭塞其远段血管不能因侧枝循环血流显影时，不显影血管的积分是显影血管的剩余平均积分，血管内膜的总面积为100，得出的积分为冠脉内膜表面积受斑块累及的百分数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计软件包进行分析。计量资料采用± s 表示，两样本均数比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料采用百分率表示，两组率之间的比较应用χ2检验。组间白细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞(N/L)比值等指标与CAPB 积分、Gensini 积分的关系采用Pearson 或Spearman 相关性分析，应用多元逐步回归的方法进行多因素分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料的比较

175 例冠心病患者中，1 支病变101 例，2 支病变49 例，3 支病变25 例。其中129 例接受了支架置入术，占73.71%。冠心病组与对照组比较，在性别、高血压史、吸烟史、家族史、体重指数、总胆红素、血肌酐、甘油三酯、高密度脂蛋白、左室舒张末期内径和左室EF 值上均无显著性差异(P ＞0.05)。冠心病组与对照组相比，年龄、糖尿病史、高脂血症、总胆固醇、低密度脂蛋白、WBC 计数和N/L 比值的差异具有显著性意义(P ＜0.05)，见表1。

表1 冠心病组与对照组一般临床特征的比较Tab 1 Comparison of clinical characteristics between CAD group and control group

方差分析结果显示，AMI 组白细胞计数、N/L 比值、Gensini 和CAPB 积分均高于SAP 组、UAP 组，差异有显著性意义(P ＜0.05);UAP 组白细胞计数、N/L 值均高于SAP 组，差异有显著性意义(P ＜0.05)。随着病情的加重，Gensini 积分、CAPB 积分也逐渐增加。见表2。

表2 冠心病各亚组患者之间主要观察指标的比较Tab 2 Comparison of the main observed variables among CAD subgroups ( ± s)

表2 冠心病各亚组患者之间主要观察指标的比较Tab 2 Comparison of the main observed variables among CAD subgroups ( ± s)

1)与SAP 组比较，P ＜0.05;2)与UAP 组比较，P ＜0.05

WBC N/L Gensini 积分CAPB AMI 组 11.35 ±2.691)2) 8.27 ±1.351)2) 56.35 ±15.211)2) 70.69 ±11.581)2)UAP 组 7.56 ±1.681) 6.29 ±1.421) 40.52 ±10.251) 51.23 ±12.401)SAP 组5.50 ±1.35 5.84 ±1.03 26.28 ±9.54 30.22 ±9.57

2.2 相关性分析

为了明确冠心病组中相关因素与冠心病狭窄程度和CAPB 的关系，采用Pearson 或Spearman 相关性分析。结果显示，白细胞计数与Gensini 积分呈正相关(r=0.226，P ＜0.05);白细胞计数和N/L 比值与CAPB 积分呈正相关(相关系数分别为r=0.354，P ＜0.05;r =0.435，P ＜0.01)。在考虑了年龄、性别、体重指数、吸烟史、家族史、高血压史、糖尿病史、总胆红素、血脂水平等相关因素后，进一步行多元逐步回归分析，见表3。结果显示，白细胞计数和N/L比值是斑块负荷的独立预测因素(OR =0.12，95%CI 0.03 ～0.23，P ＜0.01)，但对血管狭窄程度无此作用(P=0.067)。

表3 冠心病组Geninis 积分、CAPB 积分与相关危险因素的多元逐步回归分析Tab 3 Multiple stepwise regression analysis of correlation of Geninis score and CAPB score with related risk factors in CAD patients

3 讨 论

冠心病本身是多种危险因素共同作用冠脉血管所致的慢性炎症性疾病，局部或全身慢性炎性反应参与冠状动脉的斑块形成、发展以及斑块破裂的全过程。

既往研究表明白细胞计数与冠心病有中等强度相关［13］。在冠心病患者中白细胞计数越高，其并发症和病死率越高，二者有较好的相关性。其发生机制是白细胞释放大量的氧自由基、蛋白酶和炎症因子等引起冠状动脉内皮损伤而引发的冠心病。在冠状动脉粥样硬化这一慢性炎症过程中，中性粒细胞同样也发挥着重要的作用。有研究表明中性粒细胞计数可作为动脉粥样硬化与冠心病的独立的危险因素［12］。其作用机制是中性粒细胞在炎症刺激与触发后分泌中性蛋白水解酶及过氧化物、组织凝血活酶等多种物质导致血管内皮损伤、凝血活性升高，形成高凝状态，致使血管阻塞，异常粒细胞聚集、浸润血管，并在梗死区浸润致使梗死面积加大［14］。

在冠状动脉粥样硬化过程中，淋巴细胞对纤维帽的变薄和破裂介导急性冠脉综合征起着促进作用［15］。血管内皮受损后，局部通过表达多种粘附因子，致使淋巴细胞在血管内皮损伤处滚动、粘附、聚集，并进一步活化成单核源性巨噬细胞，加速泡沫细胞及斑块的形成，通过分泌致炎因子趋化更多的炎性细胞，增强局部炎症反应，引起稳定型斑块向不稳定斑块状态转化。

本研究发现，冠心病组患者的白细胞计数和N/L 比值明显高于对照组，对冠心病亚组分析，UAP 组白细胞计数、N/L 比值均高于SAP 组，AMI 组白细胞计数和N/L 比值升高幅度较UAP 组更为显著，提示白细胞计数和N/L 比值的升高可能有助于评估冠心病病变的稳定性和严重程度。通过相关性分析，观察到白细胞计数和N/L 比值与Gensini 积分呈正相关;N/L 比值与CAPB 积分呈正相关。在考虑了年龄、性别、体重指数、吸烟史、家族史、高血压史、糖尿病史、血脂水平等相关因素后，进一步行多元逐步回归分析，本研究发现，冠心病患者白细胞计数和N/L 比值的变化与CAPB 具有相关性，能够反映冠脉内斑块的负荷程度，可能预测急性冠脉事件的发生。而白细胞计数和N/L 比值与Gensini 积分没有明确的相关性，表明白细胞计数和N/L 比值不能作为判断冠脉内斑块狭窄严重程度的指标，这同其他研究一致［16-18］。

相对动脉粥样斑块狭窄程度，斑块在冠脉内分布的广泛程度(CAPB)对于急性冠脉事件有更强的预后价值。N/L 比值对冠心病患者发生心源性死亡、心肌梗死的独立预测作用更为显著，研究也证实急性心肌梗死患者异常升高的N/L 比值与远期不良反应的关系更密切［19-20］。总之，外周血白细胞计数和N/L 比值联合应用对于评估冠心病斑块负荷的严重程度有重要意义。可以认为是冠心病的高危因素。未来应用白细胞计数、N/L 比值和CAPB联合判断冠心病患者预后，可能具有更重要的意义。

［1］ Little WC，Contantinescu M，Applegate RJ，et al. Can coronary angiography predict myocardial infarction in patient mild- to - moderate coronary artery disease［J］. Circulation，1988，78(5):1157 -1166.

［2］ Garg P，Jeon C，Garshick M，et al. Coronary atherosclerotic plaque burden predicts myocardial infarction［J］.Heart Lung Circ，2008，17 (5):S175.

［3］ Hadamitzky M，Distler R，Meyer T，et al. Prognoatic value of coronary computed tomographic angiography in comparison with calcium scoring and clinical risk scores［J］.Circ Cardiovasc Imaging，2011，4(1):16 -23.

［4］ Bamberg F，Sommer WH，Hoffmann V，et al. Meta -analysis and systematic review of the long -term predictive value of assessment of coronary atherosclerosis by contrast-enhanced coronary computed tomography angiography［J］.Am Coll Cardiol，2011，57(24):2426 -2436.

［5］ Motoyama S，Sarai M，Harigaya H，et al. Computed tomographic angiography characteristics of atherosclerotic plaques subsequently resulting in acute coronary syndrome［J］.Am Coll Cardiol，2009，54(1):49 -57.

［6］ Korosoglou G，Lehrke S，Mueller D，et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease:insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque［J］. Heart，2011，97(10):823 -831.

［7］ Feuchtner GM，Cury RC，Jodocy D，et al. Differences in coronary plaque composition by noninvasive computed tomography angiography in individuals with and without obstructive coronary artery disease ［J］. Atherosclerosis，2011，215(1):90 -95.

［8］ Cormode DP，Roessl E，Thran A，et al. Atherosclerotic plaque composition:analysis with multicolor CT and targeted gold nanoparticles ［J］. Radiology，2010，256 (3):774 -782.

［9］ Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al. Universal definition of myocardial infarction. ［J］. Circulation，2007，116(22):2634 -2653.

［10］ Wright RS，Anderson JL，Adams CD，et al. 2011 ACC/AHA focused update of the guidelines for the manangement of patients with unstable angina/non -st -elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline):A report of the American college of cardiologu foundation/American heart association task force on practice guidelines［J］. Circulation，2011，123(18):2022 -2060.

［11］ Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］. Am J Cardiol，1983，51(3):606.

［12］ Sullivan DR，Marwick TH，Freedman SB. A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factor［J］.Am Heart J，1990，119(6):1262 -1279.

［13］ Barron HV，Harr SD，Radford MJ，et al. The association between white blood cell count and acute myocardial infarction mortality in patients ＞or =65 years of age:findings from the cooperative cardio vascular project［J］. Am Coll Cardiol，200l，38 (6):1654 -1661.

［14］ Danesh J，Collins R，Appleby P. Association of fibrinogen，C - reactive protein，albumin，or leukocyte count with coronary heart disease:meta - analyses of prospective studies［J］.JAMA，1998，279(18):1477 -1482.

［15］ Wheeler JG，Mussolino ME，Gillum RF，et al. Associations between differential leucocyte count and incident coronary heart disease:1，764 incident cases from seven prospective studies of 30，374 individuals［J］. Eur Heart，2004，25(15):1287 -1292.

［16］ Takeda Y，Suzuki S，Fukutomi T，et al. Elevated white blood cell count as a risk factor of coronary artery disease:Inconsistency between forms of the disease［J］. Jpn Heart，2003，44(2):201 -211.

［17］ Loimaala A，Rontu R，Vuori I，et al. Blood leukocyte count is a risk factor for intima - media thickening and subclinical carotid atherosclerosis in middle - aged men［J］. Atherosclerosis，2006，188(2):363 -369.

［18］ Hoffmann U，Moselewski F，Nieman K，et al. Noninvasive assessment of plaque morphology and composition in culprit and stable lesions in acute coronary syndrome and stable lesions in stable angina by multidetector computed tomography［J］. Am Coll Cardiol，2006，47(18):1655 -1662.

［19］ Duffy BK，Gurm HS，Rajagopal V，et al. Usefulness of an elwvaed neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term mortality after percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2006，97(7):993 -996.

［20］ Huang G，Zhong XN，Zhong B，et al. Significance of white blood cell count and its subtypes in patients with acute coronary syndrome［J］. Eur J Clin Invest，2009，39(5):348 -358.