胡明亮，孙冬尼，沈明静，，刘 玺，陈金华，钟 馨

（汕头大学附属深圳市龙岗中心医院 1．肾内分泌科；2．超声科，广东 深圳518000）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）逐渐成为导致终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）的主要病因之一。DKD早期临床表现隐匿，诊断较为困难，而一旦发生，肾功能损害发展速度较快，绝大多数患者都在较短时间内进入ESRD。通过各种技术及时动态反映DKD早期血流动力学改变，对DKD的临床治疗、随访及疗效评价具有重要意义。本研究观察DKD超声造影的定量灌注参数的变化，进一步评价该技术在诊断DKD中的临床应用价值。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2012年1月～2013年9月在本院肾内分泌科36例临床疑诊DKD（Ⅲ、Ⅳ期）患者，男21例，女15例，年龄41～60岁；既往均有Ⅱ型糖尿病病史，病程3．1～15．2年，无其他肾脏疾患或高血压、尿路感染、心衰等病变。所有患者MDRD公式计算肾功能（eGFR），肾功能在正常范围。按照Mogensen的DKD分期标准，依据尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）评价，该组患者UAER为20～200μg／min，属于早期DKDⅢ期（组I）18例，UAER＞200μg／min诊断为DKDⅣ期（组II）18例，对照组（组N）为12名健康志愿者，包括男8名，女4名，年龄38～55岁。

1．2 方 法 超 声 造 影 （contrast enhanced ultrasound，CEUS）定量分析，①仪器与方法：采用Philips iU 22彩色多普勒超声诊断仪，选用C5－2腹部超声探头，并用随机配备的QLab定量分析软件对肾皮质造影结果进行定量分析。造影剂选用声诺维（SonoVue，Bracco）公司）。所有受检者取俯卧位。探头置于背侧观察双肾。造影剂使用前向瓶内注入注射用生理盐水5ml，用力震摇均匀。检查时采用肾长轴观，取最大截面后保持探头位置及方向不变，随即启动造影程序。每次造影抽取2．5ml造影剂微泡混悬液，以团注方式注入肘静脉，随后推注生理盐水5ml。在注入造影剂的同时启动图像采集，实时观察3min内肾皮质CEUS强度的变化。两次造影分别观察双肾，间隔时间＞15min。不同受检者造影时采用固定的超声仪器条件设置。检查结束后，统一使用DI－COM医学影像格式保存肾灌注各个时间点的数据。②图像处理用QLab定量分析软件分析感兴趣区（region of interest，ROI）内各像素及造影剂微泡回声的量的变化，生成造影剂时间－强度（time intensity curve，TIC）曲线，获得各个时间点的CEUS定量数值。选用5mm×5 mm的正方形ROI取样框，置于与声束垂直的浅层肾皮质内。不同受检者之间ROI尽量保持同一深度、同一位置。通过拟合的TIC可以得出一系列反映肾皮质血流灌注的定量参数，包括曲线下面积（area under curve，AUC、曲线达峰绝对值（derived peak intensity，DPI）和达峰时间（time to peak，TTP）、局部血流量（regional blood flow，RBF）。

1．3 观察指标 进行CEUS前常规抽取患者静脉血，检查血肌酐、血尿素氮水平。24hUAER检侧、肾功能（MDRD方程计算）、空腹血糖（FBG），糖化血红蛋白（HbA1C）等常规生化检。

1．4 统计学分析 采用SPSS 16．0统计软件进行统计学处理，FBG、HbA1C、eGFR、24hUAER和肾血流灌注参数AUC、DPI、TTP、RBF以±s表示，多组问比较采用单因素方差差分析，两组问比较采用LSD法。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 各组一般资料比较 对照组、组I和组II中男／女、年龄、空腹血糖比较，无统计学差异（P＞0．05）。组II的病程较组I长；组II的HbA1C比对照组高；组II中eGFR比对照组及组I较低；组I和组II中UAER比对照组高，组II中UAER较组I高，均有统计学差异（P＜0．05），见表1。

2．2 CEUS定量分析 ①肾皮质灌注的实时观察结果：所有受检者均顺利完成CEUS检查．无不良反应。注入造影剂后，双肾动脉、段动脉、叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉、肾皮质、肾髓质依次增强。组Ⅱ患者肾皮质TIC曲线上升较平缓，到达峰值强度缓慢，紧接着缓慢下降，直至基础水平。②肾皮质定量灌注参数分析结果：比较多组间AUC、TTP、DPI、RBF，有统计学差异（P＜0．05）。与对照组比较，组Ⅱ中的AUC增加、TTP延长、DPI降低、RBF下降均有差异性（P＜0．05）；组Ⅰ中的 AUC增加也有差异性（P＜0．05）。与组Ⅰ比较，组II中TTP延长、DPI降低、RBF下降有差异性（P＜0．05），见表2。

表1 三组病例一般临床资料比较Table 1 The general data

表2 三组病例超声造影肾皮质血流灌注参数比较Table 2 Parameters of perfusion in renal cortex

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最重要微血管并发症之一，其基本病理改变为肾小球系膜细胞增殖、基膜增厚、细胞外基质增多和微循环障碍，常呈慢性进行性发展，临床表现为蛋白尿、浮肿，最终导致肾衰竭，完全依靠肾脏替代治疗［1］。

临床上常用生化指标（血清肌酐、尿素氮）检测肾功能或以此计算eGFR值（MDRD公式），敏感性较差，且只能反映总体肾功能的情况，不能反映单个肾的功能状况。采用核医学方法检测肾脏的血流灌注及肾小球滤过率（GFR）可以较敏感地反映肾功能的变化，但其具有放射性．不宜反复进行。螺旋CT和DSA及MRI或因放射性、造影剂毒性、价格昂贵及时间分辨力低等不足而不宜用于肾功能评估。肾活检可以明确肾脏病理改变，但属于有创性检查，具有一定的风险，早期患者不易接受且不能反映肾功能的变化。糖尿病肾病在肾功能尚末出现变化时，尿微量白蛋白己经有明显的升高，而此阶段是治疗的关键时期，及时正确的治疗可以延缓糖尿病肾病的进展，其至可以逆转其进展［2］。彩色多普勒可显示肾内各级动脉血流动力学的改变。有报道糖尿病肾病早期肾损害的患者肾血流多普勒频谱特点是：肾内动脉血流显像随着肾功能不全的加重而灌注逐渐减少。肾内各级动脉的舒张末期最低流速减低、阻力指数增高。但因彩色多普勒检测受到测量角度、患者肥胖程度、体位和血流状态等多因素的影响，重复性有一定的限制，反映细小血管血流的误差较大［3，4］。

超声造影技术自问世以来得到迅速发展，第二代超声造影剂能达到肾实质灌注［5］。CEUS在显示肾血流灌注方面有明显的优势。通过CEUS建立造影剂TIC，并通过相关软件选取图像中的ROI，可以自动提取区域内的回声强度随时间变化的数据。通过拟合的TIC可以得出一系列反映肾皮质血流灌注的定量参数，包括曲线下面积、曲线达峰绝对值、达峰时间和局部血流量等。由于其融合了造影剂造影的动态过程，故提供的定量信息就史为丰富［6］。目前，超声造影以其实时、高效和无创等特点在各种肾脏疾病中的应用己成为最新的研究热点［7］。肾脏疾病中的超声造影检查研究有：肾脏恶性肿瘤、肾盂癌、肾脏错构瘤、肾囊肿、肾梗塞、肾挫裂伤［8］及多种微循环血流灌注减少的疾病，如肾动脉狭窄、糖尿病肾病［9］、肾功能不全、肾移植等［10］。其超声造影的循环灌注特征有着各自的特点［11，12］。

本研究进一步评价了糖尿病肾病Ⅲ期和Ⅳ期患者肾脏灌注情况。随诊糖尿病肾病的进展，肌酐正常时肾功能（eGFR）也可能降低，从微量蛋白尿到大量蛋白尿。糖尿病肾病Ⅳ期患者的AUC增加、TTP延长、DPI降低、RBF下降，提示本期糖尿病肾病患者的微循环已出现障碍，逐渐向低灌注发现。动物实验中糖尿病肾病模型超声造影发现，随诊肾脏病的进展，肾脏微循环从高灌注到低灌注发展［13］。与正常组比较，糖尿病肾病Ⅲ期组中，AUC增加，而TTP、DPI、RBF无显著变化，提示本期患者肾小球高滤过高灌注状态下单位时间内肾皮质局部血流量及血流灌注强度变化不显著（仅AUC改变，而TTP、DPI、RB与正常对照相当）。结果表明糖尿病肾病患者随着肾内小血管阻力的增高，血流灌注速率减慢、DPI和RBF降低及TTP延长，反映了组织灌注和清除速度减慢，灌注时间延长，血流瘀滞，导致局部血容量增多。而AUC可以直接反应单位时间肾血流总体灌注情况，为诊断早期糖尿病肾病肾功能改变的较有意义的指标。

4 结论与启示

超声造影定量分析技术可较好地反映糖尿病肾病肾脏皮质微循环灌注变化的情况，尤其是在早期糖尿病肾病患者中能够起到一定的评价和预示作用。其无创、动态、可重复性强等特点为早期糖尿病肾病的检测和防治提供了新的思路。将该技术用于糖尿病肾病方面的研究较少，且超声造影定量分析实质脏器的灌注情况现无统一的标准。需加大样本量来进一步研究和制定相应的诊断标准。

［1］ 李惠秀．糖尿病肾病发病机制及治疗进展［J］．重庆医学，2013，42（21）：2545－2547．

［2］ 王 众．肾脏超声造影显像的新进展［J］．安徽医药，2008，12（7）：657－658．

［3］ 董 怡．肾脏病变血流灌注超声造影定量分析研究进展［J］．复旦学报（医学版），2008，35（5）：775－778．

［4］ Puls R，Hasten N，Enke M，et al．Perfusion abnormalities of kidney parenchyma：Microvascular imaging with contrast－enhanced color and power Doppler ultrasonography－preliminary results［J］．Ulltrasound Med，2000，19（12）：817－821．

［5］ Bertolotto M，Catalano O．Contrast－enhanced ultrasound：past，present，and future［J］．Ultrasound Clinics，2009，4（3）：339－367．

［6］ Kalantarinia K，Belcik JT，Patrie JT，et al．Real－time measurement of renal blood flow in healthy subjects using contrast－enhanced ultrasound［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2009，297（4）：1129－1134．

［7］ Ignee A，Straub B，Schuessler G，et al．Contrast enhanced ultrasound of renal masses［J］．World Journal of Radiology，2010，2：15–31．

［8］ Setola SV，Catalano 0，Sandomenico F，et al．Contrast enhanced sonography of the kidney［J］．Abdom lmaging，2007，32：21－28．

［9］ 姬 冰，刘明辉，谢娟娟．超声动态评估组织灌注技术评价糖尿病患者肾脏皮质血流灌注［J］．中国医学影像技术，2011，27（2）：353－356．

［10］ Grzelak P，Kurnatowska I，Nowicki M，et al．Perfusion Disturbances of Kidney Graft Parenchyma Evaluated with Contrast－Enhanced Ultrasonography in the Immediate Period following Kidney Transplantation［J］．Nephron Clin Pract，2013，124（3－4）：173－178．

［11］ Correas J．－M，Claudon M，Tranquart F，et al．The kidney imaging with microbubble contrast agents［J］．Ultrasound Quarterly，2006，22（1）：53–66．

［12］ Cokkinos DD，Antypa EG，Skilakaki M，et al．Contrast Enhanced Ultrasound of the Kidneys［J］．What Is It Capable of Biomed Res Int，2013，2013：595873．

［13］ 王 健，康春松，史凯玲，等．超声造影定量分析家兔糖尿病早期肾血流灌注参数变化［J］．中华医学超声杂志（电子版），2012，9（l0）：919－924．