郭代红，陈 超，马 亮，雍晓兰，张 梅，付桂英，夏培元，文爱东，朱 曼，徐元杰（.解放军ADR监测

·不良反应调查·

5所医院住院患者ADE警示系统主动监测数据分析与评价

郭代红1，陈 超1，马 亮1，雍晓兰2，张 梅3，付桂英4，夏培元5，文爱东6，朱 曼1，徐元杰1（1.解放军ADR监测

中心暨解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.成都军区成都总医院，四川 成都 610083；3.北京军区总医院，北京 100700；4.解放军307医院，北京 100071；5.第三军医大学西南医院，重庆 400038；6.第四军医大学西京医院，陕西 西安 710033）

目的：开展重点品种重点事件的多中心主动监测研究，探讨军队医院开展ADE主动监测、自动警示与评估工作的特点、规律和相关因素，深化药品安全监测技术。方法：由经过集中培训的高年资临床药师，收集2014年1 – 6月期间5所扩大试点医院运行 “住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统”的预警数据，逐例分析确定ADE阳性案例，统一汇总并分类统计。结果：四种ADE（肝功能异常、肾功能异常、贫血、血小板减少）自动监测结果的阳性预测值分别为（78.93±24.97）%、（46.45±32.81）%、（46.00±36.47）%、（41.27±31.14）%。由于案例排除率过高，未涵盖多数用药患者，相应的ADE发生率也高。研究者主动试行了22对拓展品种监测，主要为多个品种对1个ADE、也有1个品种对多个ADE，拓展品种的阳性预测值普遍高于常规品种。结论：该系统实现了“实时监测”和“预防为主”的药品风险控制模式；为大数据时代有效防范临床用药风险、减少ADE损害提供新的思路；为临床药师针对性开展重点品种主动监测提供高效实用的技术支撑工具。

药品不良事件；主动监测；自动预警；重点监测

自发报告药品不良反应/事件（ADR/ADE）成为常规工作后，如何按照新版《药品不良反应报告和监测管理办法》要求，更加有针对性的开展重点品种主动监测，是进一步提升用药安全风险监测与防范工作质量的关键所在。近年来全军ADR监测中心深化药品风险信号的自动监测技术，自主研发“住院患者ADE主动监测与评估警示系统”[1]，并在解放军总医院使用经验的基础上进行多中心推广试用，获得高效支撑临床药师工作的效果。来自5所扩大试点医院的试用情况及相关数据分析结果，为该系统的继续完善与推广提供了乐观前景，现报告如下。

1 资料与方法

本研究统一采用解放军ADR监测中心自主研发的“住院患者ADE主动监测与评估警示系统”；也是在前期解放军总医院试用完善的基础上[2-5]，进一步开展的多中心推广试用项目。研究人员均为经过集中培训的资深临床药师，现场安装系统后，按期开展数据提取、案例分析并提交报告；共计5所医院全程参加，分别是成都军区总医院、北京军区总医院、解放军307医院、三军大西南医院、四军大西京医院（简称成总、北总、307、西南、西京）。

本项目采用真实世界研究方法，追踪提取纳入扩大试点5所医院的军卫一号HIS中，2014年1月1日至6月30日期间，通过“住院患者ADE主动监测与评估警示系统”自动监测筛选具有ADE预警信号的案例，由专科临床药师逐一查阅病历进行分析，计算关联性评价结果阳性率，并对本系统的应用进行评价。

纳入自动监测的ADE种类为“血小板减少”、“贫血”、“肝损伤”、“肾损伤”；相对应的四个关联品种“利奈唑胺”、“吉西他滨”、“阿托伐他汀钙”、“万古霉素”为重点监测规定品种。同时鼓励各试点医院临床药师充分利用本系统优势，结合各自用药特点自行筛选拓展重点监测品种。

报告分类标准、关联性评价标准与国家药品不良反应监测报告体系一致。数据的统计处理采用Excel系统，计数资料以例数和构成比进行统计描述，计量资料以（样本均数±标准差）进行统计描述。

2 结果

2.1 规定品种自动监测与评价相关数据

利奈唑胺致血小板减少、吉西他滨致贫血、阿托伐他汀钙致肝功能异常、万古霉素致肾功能异常的主动监测数据汇总详见表1 ～ 4。

2.2 拓展品种自动监测与评价相关数据

参加扩大试点研究的临床药师，在按要求开展规定品种监测基础上，还结合各单位用药情况自行选择重点品种进行拓展监测。有4所医院试行了22对拓展品种的监测工作，以多个品种对1个ADE为主，也有1个品种对多个ADE，监测的结果各不相同，但总体上阳性预测率高于规定品种。

多个品种的肝功能异常、肾功能异常、血小板减少、贫血ADE主动监测结果详见表5 ～ 8。单药吉西他滨的多ADE主动监测结果见表9。

表1 利奈唑胺致血小板减少的主动监测数据汇总Tab 1 Active monitoring data summary of linezolidassociated thrombocytopenia

表2 吉西他滨致贫血的主动监测数据汇总Tab 2 Active monitoring data summary of gemcitabineassociated anemia

表3 阿托伐他汀钙致肝功能异常的主动监测数据汇总Tab 3 Active monitoring data summary of atorvastatin calcium-associated abnormal liver function

表4 万古霉素致肾功能异常的主动监测数据汇总Tab 4 Active monitoring data summary of vancomycinassociated abnormal renal function

2.3 四个ADE模块的主动监测阳性率比较

根据表5 ～ 8中各医院主动监测数据进行统计，阳性预测值以肝功能异常模块最高，为（78.93±24.97）%，随后依次为肾功能异常模块（46.45±32.81）%，血红蛋白减少模块（46.00±36.47）%，血小板减少模块（41.27±31.14）%。病例排除率以贫血模块最高为98.13%，肝功能异常模块为97.84%，肾功能异常模块为85.00%，血小板减少模块为84.18%。

表5 多个品种的肝功能异常ADE主动监测数据汇总Tab 5 Active monitoring data summary of ADE on abnormal liver function induced by multiple varieties of drugs

表6 多个品种的肾功能异常ADE主动监测数据汇总Tab 6 Active monitoring data summary of ADE on abnormal renal function induced by multiple varieties of drugs

表7 多个品种的血小板减少ADE主动监测数据汇总Tab 7 Active monitoring data summary of ADE on thrombocytopenia induced by multiple varieties of drugs

3 讨论

3.1 自动化监测预警功能切实提升临床药师工作效率

因多种因素制约，近年来虽然专科临床药师的药学服务技能日趋提升，但数量短缺非常严重[6]，只能针对部分重点患者开展药学监护工作；因此借助信息化手段为临床药师提供高效率的技术支撑工具，减少繁琐低效的人力浪费极为必要。本项多中心扩大试用研究的顺利实施，一方面是基于军队医院良好的统一信息平台运行环境[7-8]；另一方面是本系统针对ADE开展的主动监测和预警评估中，提供的风险信号自动识别、评估警示、高危筛选、自订制改进等实用功能，真正实现了“实时监测”、“预防为主”模式，提供了监测资源成本效率的最大化[1]。当然，本系统用于HIS中大数据的自动监测，尽管显著提升工作效率，终归还是辅助性工具，必须由专业人员对预警案例作逐一分析、评价，必要时用药干预，方能彰显药师的专业水准。参加扩大试点的研究人员均为资深临床药师，对本系统的效能表现出充分肯定和使用兴趣。不仅按要求完成了规定品种的监测，还结合各单位用药情况主动开展了多药对一ADE、一药对多ADE的拓展监测。相关结果进一步验证本系统不仅是开展药学监护的实用技术工具，也能使现行自发报告模式的不足得到弥补。

表8 多个品种的贫血ADE主动监测数据汇总Tab 8 Active monitoring data summary of ADE on anemia induced by multiple varieties of drugs

表9 单药吉西他滨的多ADE主动监测数据汇总Tab 9 Active monitoring data summary of multiple ADEs induced by gemcitabine

3.2 规定品种的主动监测结果分析

汇总数据显示，利奈唑胺致血小板减少、万古霉素致肾功能异常发生率处于文献或说明书记载的发生率范围之内，吉西他滨致贫血低于文献报道，阿托伐他汀钙致肝功能异常的发生率高于说明书记载。与解放军总医院试运行阶段常规品种相关数据[2-5]比较，除万古霉素导致肾损害发生率略高外，其余品种的发生率及阳性预测值均有不同程度下降。分析其原因，可能与各医院用药人群的高风险因素差异、使用控制条件导致用药时间差异以及阳性病例评估中存在的主观差异相关。此外本系统开发时本着为临床药师开展重点品种、重点ADR的监测与预警提供高效率工具的初衷，考虑在设计中需要保证较高的阳性预测值，因而需要排除存在疾病/并用药品混杂因素的病例；但若用药人群差异大，就有可能造成排除病例过多，导致各单位监测结果之间的差异较大。使用中还有些品种虽有大量用药病例但被全排除，多数是因入院前即使用该药而被系统认定无用药前指标被排除，通过重新设定规则即可得到解决。

3.3 拓展品种的主动监测结果分析

共有4所医院各自在常规品种试用基础上，成功的获得了22对拓展品种的主动监测工作，主要为多个品种对1个ADE，也有1个品种对多个ADE。从汇总数据来看，拓展品种比常规品种的阳性预测值普遍偏高，22个品种当中，有12种（54.55%）的阳性预测率在50.00%以上。究其原因，拓展品种均为各试点医院临床药师根据本单位的用药情况与监测经验选定的品种，较之规定品种更具风险预警的针对性。而各试点单位主动进行的拓展品种监测及其成功开展，显示本系统对于临床药师开展重点监测、推动合理用药工作，可行性强、适用范围广，具有切实帮助。此外，本系统目前可选ADE模块尚少，只有4个，今后将尽快纳入更多模块、搭建综合用药风险防控平台。

3.4 模块评价

利用本系统开展的主动监测结果表明，阳性预测值以肝功能异常模块最高，为（78.93±24.97）%，随后依次为肾功能异常模块，为（46.45±32.81）%，血红蛋白减少模块，为（46.00±36.47）%，血小板减少模块，为（41.27±31.14）%。但案例的高排除率表现如血红蛋白减少模块98.13%，肝功能异常模块97.84%，肾功能异常模块85.00%，血小板减少模块84.18%以及ADE发生率显著高于说明书描述现象，需考虑因分母未涵盖所有用药患者，不可参照为真实的反映数据。在试用期间要求使用统一的排除指标，但系统设置有排除指标的组合选择授权，用户今后自行使用时，可以根据主动监测的具体目标要求进行调整。

4 结论

“住院患者ADE主动监测与评估警示系统”的扩大推广应用效果表明，采用信息化手段自动监测、预警、评估临床用药风险信号，能够较好的弥补现行自发报告模式的不足，实现“实时监测”和“预防为主”的ADE控制模式；为大数据时代有效防范用药风险、搭建临床用药风险防控平台、减少ADE损害提供了新的应用型研发思路，同时也为临床药师结合药学监护实际需要、针对性开展重点品种主动监测提供了高效实用的技术支撑工具。今后应继续拓展系统中的ADE种类，积累更多的使用经验。

[1]陈超，郭代红，薛万国，等.住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的研发[J].中国药物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

[2]朱曼，陈超，郭代红，等.万古霉素相关肾毒性的主动监测研究[J].中国药物应用与监测，2014，11（1）：26-28.

[3]陈超，郭代红，王东晓，等.利奈唑胺相关性血小板减少的主动监测研究[J].中国药物应用与监测，2014，11（1）：22-25.

[4]裴斐，陈超，郭代红，等.阿托伐他汀致转氨酶异常升高的主动监测研究[J].中国药物应用与监测，2014，11（1）：31-33.

[5]王伟兰，陈超，郭代红，等.吉西他滨相关性贫血的主动监测研究[J].中国药物应用与监测，2014，11（1）：29-30.

[6]魏艳红，邵宏，聂小燕，等.我国临床药师工作现状与分析[J].中国新药杂志，2011，20（9）：844-848.

[7]史涛，朱诗塔.医院药品不良反应计算机监测技术的发展概况[J].中国药房，2010，21（37）：3546-3547.

[8]黎罗新，徐晓菲，项俊，等.“军卫一号”管理系统研究与应用体会[J].基层医学论坛，2012，16（1）：114-115.

Analysis and evaluation of the active monitoring data from fi ve hospitals by ADE warning systems for hospitalized patients

GUO Dai-hong1, CHEN Chao1, MA Liang1, YONG Xiao-lan2, ZHANG Mei3, FU Gui-ying4, XIA Pei-yuan5, WEN Ai-dong6, ZHU Man1, XU Yuan-jie1(1. The PLA Adverse Drug Reaction Monitoring Center & Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. General Hospital of Chengdu Military Command of PLA, Chengdu 610083, China; 3. General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China; 4. The 307th Hospital of PLA, Beijing 100071, China; 5. Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China; 6. Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710033, China)

Objective:Active monitoring of key categories of medicine and important event were conducted in multicenter military medical institutions. Characteristics of active monitoring, regularity and related factors about the ADE active monitoring were evaluated to improve technology for drug safety monitoring.Methods:The trained senior clinical pharmacists from fi ve pilot hospitals collected the warning data through ADE active monitoring and assessment warning systems for hospitalized patients from January to June in 2014. ADE positive cases were analyzed, classi fi ed and summarized.Results:The active monitoring positive predictive values of the four ADEs (liver damage, kidney damage, anemia, thrombocytopenia) were (78.93 ± 24.97)%, (46.45 ± 32.81)%, (46.00 ± 36.47)%, (41.27 ± 31.14)%, respectively. Because the case ruled out rate was too high and could not cover the majority of patients with medication, the rate of ADE was correspondingly high. The researchers actively monitored twenty-two pairs of expand drugs, mainly multiple drugs correspond to the one ADE, and also the one drug corresponds to multiple ADEs. The result showed that positive predictive value of expand drugs was generally higher than that of conventional drugs.Conclusion:The system has realized the "real-time monitoring" and "prevention fi rst" drug risk control mode, which provides new methods for effective prevention of clinical medicine risk and reducing ADE damage in the age of big data. As a practical tool, this system can help clinical pharmacist to actively monitor key categories of medicine more ef fi ciently.

Adverse drug event; Active monitoring; Automatic warning; Intensive monitoring

R969.3

A

1672 – 8157(2014)06 – 0368 – 04

2014-08-01

2014-10-08）

2014年度全军后勤科研重点项目：军队药品风险监测防控技术与支撑平台的研究

郭代红，女，主任药师，硕士生导师，主要从事临床药学及药事管理工作。E-mail：guodh301@163.com