卫晋菲，周 亮，张 可，张 鑫，刘皈阳，王心慧（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

瑞格列奈和那格列奈治疗2型糖尿病安全性的Meta分析

卫晋菲，周 亮，张 可，张 鑫，刘皈阳，王心慧（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

目的：评价瑞格列奈和那格列奈治疗2型糖尿病的安全性。方法：检索PubMed，Medline，Cochrane，EMbase，CNKI，VIP，万方等文献数据库，根据纳入标准对文献进行筛选和评估，采用RevMan 5.2软件对数据进行Meta分析。结果：经筛选最终纳入10项研究，共计2300例患者，其中瑞格列奈组1150例，那格列奈组1150例。Meta分析结果显示：在降低患者糖化血红蛋白[MD = – 0.23，95%CI（– 0.34，– 0.12），P ＜ 0.000 1]和空腹血糖水平[MD = – 0.16，95%CI（– 0.24，– 0.07），P = 0.000 3]方面，瑞格列奈组优于那格列奈组；在降低餐后2小时血糖[MD = 0.10，95%CI（– 0.29，0.48），P = 0.63]水平方面，两组没有统计学差异；瑞格列奈组在低血糖反应[OR = 1.92，95%CI（1.16，3.20），P = 0.01]和胃肠道反应[OR = 2.64，95%CI（1.09，6.39），P = 0.03]方面的发生风险高于那格列奈组，而两组在肝功能异常[OR = 3.02，95%CI（0.61，15.01），P = 0.18]、过敏反应[OR = 0.28，95%CI（0.06，1.36），P = 0.12]和心血管系统[OR = 0.60，95%CI（0.22，1.65），P = 0.32]方面的不良反应发生风险相似。结论：瑞格列奈的降糖作用优于那格列奈，同时其低血糖和胃肠道反应的发生风险也相对较高。由于本研究存在一定的局限性，因此结论的可靠性仍需多中心、大样本、高质量的RCT加以验证。

瑞格列奈；那格列奈；2型糖尿病；Meta分析；安全性；随机对照研究

2型糖尿病的发病机制是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷所致，虽然患者的血糖水平升高，但空腹胰岛素的绝对值和24 h胰岛素分泌总量与非糖尿病人群相似，在进餐时服用能快速刺激胰岛素分泌且作用时间短，可促使患者进餐期间的胰岛素分泌模式恢复正常，即可获得24 h血糖控制。因此，餐时血糖调节成为糖尿病治疗的一个方向，可使患者灵活地安排进餐时间，进餐服药，不进餐不服药。

瑞格列奈是第一个用于治疗2型糖尿病的餐时血糖调节剂，其刺激胰岛素分泌的机制主要通过关闭胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道而刺激胰岛素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平，具有起效迅速，半衰期短，给药灵活，不良反应少等特点。那格列奈是继瑞格列奈后的第二个餐时血糖调节剂，与瑞格列奈作用机制相似。

以往的研究[1-2]表明，瑞格列奈降糖作用优于那格列奈，在总体不良反应发生率上两者也没有显著性差异。但随着两种药物应用的增多，对两者总体不良反应的简单评价已不能满足临床用药的指导需求。本研究主要从安全性与有效性方面对两种药物进行评价，为临床治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Medline、Cochrane、EMbase、CNKI、VIP、万方数据库，检索时限为各数据库自建库至2013年8月。中文检索词包括“瑞格列奈”、“诺和龙”、“孚来迪”、“那格列奈”、“唐力”、“2型糖尿病”等，英文以“repaglinide”、“nateglinide”、“prandin”、“starlix”、“type 2 diabetes”为检索词。

1.2 文献纳入与排除标准

（1）研究类型：纳入的研究均为随机、双盲、平行对照试验；排除随机方法不明确，试验设计不严谨，结局指标不明确的研究。（2）研究对象：纳入2型糖尿病的患者，诊断均符合美国糖尿病协会[3]（ADA）的标准；排除严重心功能不全，严重肝功能损伤及其他不适宜疾病患者。（3）干预措施：试验组为瑞格列奈；对照组为那格列奈。两组均采用口服给药，疗程、剂量均不限，参加试验期间的基础治疗不变。

1.3 质量评价

通过阅读文献题目和摘要对文献进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献；阅读全文对可能纳入的文献进行复筛；对符合纳入标准的文献进行相关结局指标的提取。按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价的方法，对纳入的文献进行方法学质量评价：包括随机方法，分配隐藏情况，患者和医师实施盲法的情况，结果评价的情况，结局数据的完整情况，选择性报道，其他偏倚来源等。根据上述标准，将纳入的研究分为3个质量等级。A级：完全满足以上质量评价标准，提示低偏倚的可能性；B级：其中1条或多条质量评价标准部分满足或不清楚，提示中度偏倚的可能性；C级：其中1条或多条质量评价标准完全不满足，提示高度偏倚的可能性。

1.4 结局指标

广州市滨水动态人文景观研究是一个新的研究领域，本文初步总结了其基本类型、空间载体、地域特征及空间分布状况，老广州具备理想的滨水动态人文景观的发育土壤，主要包含自然地理及社会经济两方面：广州发达的水系网络，不仅是一个完整的交通体系，也是老广州生产、生活、娱乐的日常空间，是滨水动态人文景观存在及发展的基本依托；在自然水世界之上的多样的社会生活，发达的经济活动，促进了滨水动态人文景观的繁盛；是岭南文化地域特征的突出表现。广州市滨水动态人文景观既是其城市风貌、地域景观特色的重要组成部分，也蕴含着极大的经济发展潜力，本文认为，恢复和发扬这类独特的人文景观是促进广州旧城更新和经济发展的新推手。

本研究将治疗过程中与药物相关的常见不良反应，如低血糖、胃肠道反应、肝功能异常、过敏反应和心血管系统不良反应的发生率作为主要结局指标。有效性指标主要有：糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（PPG）。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.2软件对数据进行Meta分析。连续性变量用均数差（MD）表示效应量，非连续性变量用比值比（OR）表示效应量，区间估计用95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验和I2检验。当P ＞ 0.1，I2＜ 50%时，表明各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型或根据异质性来源进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索流程

本研究共检索出相关文献1037篇（中文617篇、英文420篇），分别经过去重文献（剩874篇）、摘要初筛（剩238篇）、阅读全文复筛（剩39篇）。选出随机对照的文献16篇，去除6篇不良反应不明确的文献，最终纳入Meta分析文献10篇，见图1。

2.2 纳入文献的基本情况

2.3 有效性Meta分析结果

2.3.1HbA1c根据文献同质性检验结果，χ2= 11.55，P = 0.24（P ＞ 0.10），I2= 22%（I2＜ 50%），说明入选的研究没有统计学异质性，应用固定效应模型进行Meta分析[14]。I2不大于50%，其异质性可以接受[15]。纳入的10项研究结果表明瑞格列奈组降低糖化血红蛋白的疗效优于那格列奈组[MD = – 0.23，95%CI（– 0.34，– 0.12），Z = 4.12，P ＜ 0.000 1]，见图2。

表1 纳入文献的基本情况Tab 1 Basic information of studies included

图2 瑞格列奈与那格列奈治疗前后HbA1c差值比较的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on the difference value of HbA1c in repaglinide and nateglinide

2.3.2 FPG根据文献同质性检验结果，χ2= 16.69，P = 0.05（P ＜ 0.10），I2= 46%（I2＜ 50%），用固定效应模型进行Meta分析，P ＜ 0.10，通过异质性来源分析，各研究基线情况相同，具有可比性，I2＜ 50%，异质性尚在可接受范围内。纳入的10项研究结果表明，瑞格列奈组降低空腹血糖的疗效优于那格列奈组[MD = –0.16，95%CI（– 0.24，– 0.07），Z = 3.58，P = 0.000 3]，见图3。

2.3.3 PPG根据文献同质性检验结果，χ2= 2.30，P = 0.94（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），表明入选的研究没有统计学异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。纳入的8项研究结果表明瑞格列奈组和那格列奈组在降低PPG方面的差异没有统计学意义[MD = 0.10，95%CI（– 0.29，0.48），Z = 0.48，P = 0.63]，见图4。

图3 瑞格列奈与那格列奈治疗前后FPG差值比较的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on difference value of FPG in repaglinide and nateglinide

图4 瑞格列奈与那格列奈治疗前后PPG差值比较的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on difference value of PPG in repaglinide and nateglinide

2.4 安全性Meta分析结果

2.4.1 低血糖所纳入的10项研究均报道了低血糖方面的不良反应，采用RevMan 5.2软件输入数据后，异质性检验结果为χ2= 10.43，P = 0.32（P ＞ 0.10），I2= 14%（I2＜ 50%），各独立研究结果一致性较好，采用固定效应模型进行分析。瑞格列奈组患者与那格列奈组患者低血糖发生率分别为3.48%和1.65%，结果表明瑞格列奈组低血糖反应的发生率显著高于那格列奈组[OR = 1.92，95%CI（1.16，3.20），Z = 2.51，P ＜ 0.05]，见图5。

图5 瑞格列奈与那格列奈低血糖反应发生风险的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on risk of hypoglycemia in repaglinide and nateglinide

2.4.2 胃肠道反应10项研究中，有4项研究报道了胃肠道反应的发生例数，异质性检验结果为χ2= 2.13，P = 0.55（P ＞ 0.10），I2= 0% （I2＜ 50%），说明各研究之间同质性较好，选择固定效应模型进行Meta分析。瑞格列奈组患者与那格列奈组患者胃肠道反应发生率分别为2.53%和0.89%，结果表明瑞格列奈组胃肠道反应的发生率显著高于那格列奈组[OR = 2.64，95%CI（1.09，6.39），Z = 2.16，P ＜ 0.05]，见图6。

图6 瑞格列奈与那格列奈胃肠道反应发生风险的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in repaglinide and nateglinide

2.4.3 肝功能异常根据文献同质性检验结果，χ2= 0.00，P = 1.00（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），说明入选的研究没有统计学异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。纳入3项研究发生肝功能异常不良反应，结果表明瑞格列奈组和那格列奈组在肝功能异常方面的不良反应发生率无统计学差异[OR = 3.02，95%CI（0.61，15.01），Z = 1.35，P ＞ 0.05]，见图7。

2.4.4 过敏反应根据文献同质性检验结果，χ2= 0.08，P = 0.96 （P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），说明入选的研究没有统计学异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。纳入的3项研究结果表明瑞格列奈组和那格列奈组过敏反应的发生率无统计学差异[OR = 0.28，95%CI（0.06，1.36），Z = 1.58，P ＞ 0.05]，见图8。

图7 瑞格列奈与那格列奈肝功能异常反应发生风险的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on risk of hepatic dysfunction in repaglinide and nateglinide

图8 瑞格列奈与那格列奈过敏反应发生风险的Meta分析Fig 8 Meta-analysis on risk of anaphylaxis in repaglinide and nateglinide

2.4.5 心血管系统根据文献同质性检验结果，χ2= 2.78，P = 0.25（P ＞ 0.10），I2= 28%（I2＜ 50%），说明入选的研究没有统计学异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。纳入的3项文献结果表明瑞格列奈组和那格列奈组在心血管系统异常方面的不良反应发生率无统计学差异[OR = 0.60，95%CI（0.22，1.65），Z = 1.00，P ＞ 0.05]，见图9。

图9 瑞格列奈与那格列奈心血管系统反应发生风险的Meta分析Fig 9 Meta-analysis on risk of cardiovascular system in repaglinide and nateglinide

3 讨论

本文Meta分析的结果表明：瑞格列奈较那格列奈更能有效的降低HbA1c和FPG；瑞格列奈组低血糖和胃肠道不良反应的发生率高于那格列奈组；两组在肝功能异常、过敏反应和心血管系统不良反应的发生率上均没有显著性差异。瑞格列奈和那格列奈在治疗期间内出现的不良反应症状大部分比较轻微，一般采取停药处理即可缓解，且患者的耐受性均较好。

低血糖是瑞格列奈和那格列奈普遍的不良反应。本研究结果表明瑞格列奈组低血糖的发生风险高于那格列奈组。亦有文献[16]表明，那格列奈在低血糖方面的不良反应较少。这可能与其独特的糖依赖性作用机制有关，那格列奈依赖周围环境中葡萄糖水平的高低，当血糖浓度下降时，刺激胰岛素分泌的作用可迅速逆转，在控制餐时血糖的同时减少低血糖的发生。而其快速的起效-消失的药物动力学特点也能使其减少或消除血糖波动，从而不会发生持续的或延迟的低血糖。虽然纳入本研究的文献中发生低血糖的症状都比较轻微，但经检索发现有关于瑞格列奈发生严重低血糖反应的个案报道（如：低血糖昏迷）[17-18]，临床上应引起注意。一旦发生严重低血糖反应，不能简单的以停药进行处理，应立即检查患者的末梢血糖、静脉血糖，根据患者具体情况适量补充葡萄糖溶液。由于低血糖反应容易发生在最初的剂量调整期，所以建议患者一定要餐前按时服药。

胃肠道反应主要表现为腹胀、腹泻、消化不良等。本研究Meta分析的结果显示，瑞格列奈组胃肠道反应的发生率高于那格列奈组。两药都能在胃肠道快速吸收，导致血浆药物浓度迅速升高，但那格列奈关闭β细胞ATP敏感性钾通道所需的时间和其作用恢复的时间均比瑞格列奈快，从而减少了药物对胃肠道刺激的时间。

瑞格列奈引起重度肝功能异常、肝损伤、急性肝毒性的情况十分罕见，但也有相关报道[5，19-20]；国外文献[21]亦有那格列奈引起肝酶升高的报道。本文Meta分析结果显示，瑞格列奈和那格列奈在肝功能方面的影响没有显著性的差异，但仍需对两者所致肝脏不良反应引起足够重视。

在过敏反应和心血管系统方面，瑞格列奈组和那格列奈组的发生率无统计学差异，但也有瑞格列奈致严重过敏反应（如：全身紫癜）的报道[22]。在心血管系统方面，Meta分析结果未提示两药有显著性差异，但就发生率而言，瑞格列奈组（0.08%）低于那格列奈组（0.15%），这可能与瑞格列奈可以降低氧化应激从而减少心血管并发症的发生有关[23]。

此外，文献中还对一些严重不良反应事件进行了报道，如Kawamori等[4]报道了瑞格列奈组出现1例脑梗死患者和8例鼻咽炎患者，那格列奈组出现1例结肠腺瘤的患者。Li等[5]发表的文献中瑞格列奈组和那格列奈组各出现1例上呼吸道感染患者；那格列奈组还出现溃疡性肠炎和血尿素氮增加患者各1例。上述不良反应事件虽然不能证明与药物相关，但也应当引起临床重视。

本研究结果提示：在降低血糖方面，瑞格列奈优于那格列奈，可以考虑优先选择。但在选择药物的同时，我们不仅要考虑其疗效，还应考虑其不良反应对患者生活质量的影响，如：若糖尿病患者有胃肠道方面的不适，应尽可能选择胃肠道反应相对较低的那格列奈进行治疗；本身存在肝功能异常、肝损伤的糖尿病患者，或患者本身属于过敏体质，建议使用那格列奈治疗更加稳妥。

本研究由于缺乏严谨可信的随机对照试验[24]，最终纳入分析的文献共有10篇，且纳入研究的样本量不大，研究周期较短，上述情况使得本研究的结果有一定的局限性，因此结论的可靠性仍需多中心、大样本、高质量的RCT加以验证。

[1]袁红宇，张伟中，郭玉娇，等.那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效与安全性的Meta分析[J].中国药房，2012，23（44）：4196-4200.

[2]刘仕群，薛耀明，关美萍.国产那格列奈对照瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床评价研究[J].临床荟萃，2007，22（14）：1041-1044.

[3]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2013[J]. Diabetes Care, 2013, 36(Suppl 1): S11-S66.

[4]Kawamori R, Kaku K, Hanafusa T, et al. Ef fi cacy and safety of repaglinide vs nateglinide for treatment of Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Invest, 2012, 3(3): 302-308.

[5]Li C, Xia J, Zhang G, et al. Nateglinide versus repaglinide for type 2 diabetes mellitus in China[J]. Acta Diabetol, 2009, 46(4): 325-333.

[6]田浩明，李启富，王乃尊，等.国产那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的多中心随机对照双盲双模拟临床试验[J].中国循证医学杂志，2004，4（7）：446-452.

[7]袁戈恒，陈宇，郭晓蕙，等.国产那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的多中心随机对照双盲双模拟临床试验[J].中国临床药理学杂志，2005，21（4）：248-251.

[8]郑旭琴，王晓东，蒋琳，等.那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的随机双盲多中心临床研究[J].实用临床医药杂志，2004，8（4）：12-15.

[9]Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, et al. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study[J]. Diabetes Care, 2004, 27(6): 1265-1270.

[10]刘汾，李新芳，李菊相，等.那格列奈治疗Ⅱ型糖尿病的疗效和安全性研究[J].解放军药学学报，2005，21（4）：286-288.

[11]罗佐杰，谢新荣，秦映芬，等.那格列奈治疗2型糖尿病的有效性与安全性[J].中国临床药学杂志，2006，15（2）：80-83.

[12]王立，鲁梅花.那格列奈治疗2型糖尿病的有效性和安全性的随机、双盲、对照研究[J].首都医科大学学报，2005，26（4）：476-478.

[13]王长江，冯凭，阎胜利，等.那格列奈片治疗2型糖尿病的多中心随机双盲平行对照临床试验[J].中国临床药理学杂志，2004，20（6）：412-415.

[14]黄爱君，詹思延.系统综述和Meta分析[J].中国药物应用与监测，2009，6（4）：258-259.

[15]刘鸣.系统评价、Meta分析设计与实施方法[M].北京：人民卫生出版社，2011：99-100.

[16]Hollander PA, Schwartz SL, Gatlin MR, et al. Importance of early insulin secretion: comparison of nateglinide and glyburide in previously diet-treated patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2001, 24(6): 983-988.

[17]李东辉，朱爱华.瑞格列奈引起低血糖导致昏迷1例[J].中国新药杂志，2007，16（7）：569.

[18]袁红丽.瑞格列奈致低血糖昏迷1例报告[J].华北煤炭医学院学报，2003，5（2）：247.

[19]李学庆，索丽霞，邵亚军，等.瑞格列奈致肝损伤3例[J].药物不良反应杂志，2009，11（3）：206-207.

[20]Jaiswal S, Mehta R, Musuku M, et al. Repaglinide induced acute hepatotoxicity[J]. J Nepal Med Assoc, 2009, 48(174): 162-164.

[21]Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, et al. Rapid and shortacting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia[J]. Diabetes Care, 2000, 23(2): 202-207.

[22]郑仁礼，周琳.瑞格列奈致全身紫癜1例[J].医药导报，2009，28（6）：738.

[23]张秉涛，尹士男.瑞格列奈与二甲双胍对初诊2型糖尿病氧化应激反应的影响[J].中国医刊，2008，43（11）：36-38.

[24]Wu T, Li Y, Bian Z, et al. Randomized trials published in some Chinese journals: how many are randomized?[J]. Trials, 2009, 10: 46.

Meta-analysis on safety of repaglinide versus nateglinide in the treatment of type 2 diabetes

WEI Jin-fei, ZHOU Liang, ZHANG Ke, ZHANG Xin, LIU Gui-yang, WANG Xin-hui(The First Hospital Af fi liated to General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)

Objective:To systematically evaluate the safety of repaglinide versus nateglinide in the treatment of type 2 diabetes.Methods:PubMed, Medline, Cochrane, EMbase, CNKI, VIP and Wanfang databases were retrieved. Literature were selected and assessed according to the inclusion criteria. The meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software.Results:Ten studies were included ultimately, with total of 2300 patients (1150 patients receiving repaglinide and 1150 patients receiving nateglinide). The meta-analysis revealed the following results: repaglinide group was better than nateglinide group in reducing the levels of HbA1c [MD = – 0.23, 95%CI (– 0.34, – 0.12), P ＜ 0.000 1]and FPG [MD = – 0.16, 95%CI (– 0.24, – 0.07), P = 0.000 3]. There was no signi fi cant difference between two groups in reducing the level of PPG [MD = 0.10, 95%CI (– 0.29, 0.48), P = 0.63]. The occurrence risks of hypoglycemia [OR = 1.92, 95%CI (1.16, 3.20), P = 0.01]and gastrointestinal reactions [OR = 2.64, 95%CI (1.09, 6.39), P = 0.03]were higher in repaglinide group than nateglinide group. While the occurrence risks of hepatic dysfunction [OR = 3.02, 95%CI (0.61, 15.01), P = 0.18], anaphylaxis [OR = 0.28, 95%CI (0.06, 1.36), P = 0.12]and cardiovascular system [OR = 0.60, 95%CI (0.22, 1.65), P = 0.32]were similar between two groups.Conclusion:Repaglinide was more effective in reducing blood sugar than that of nateglinide in the treatment of type 2 diabetes, while the occurrence risks of hypoglycemia and gastrointestinal reactions were relatively higher. Further multicenter, large samples, high quality RCTs are warranted to verify the results of this article because of the drawbacks of experimental design.

Repaglinide; Nateglinide; Type 2 diabetes; Meta-analysis; Safety; Randomized controlled trial

R969.4；R977.1+5

A

1672 – 8157(2014)06 – 0340 – 06

2014-04-21

2014-07-25）

“十二五”国家科技支撑计划子课题（2013BAI06B04Y023128）

周亮，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhoul304@163.com

卫晋菲，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com