肖小六等

[摘要] 目的 探讨含莫西沙星的抗痨药方案治疗结核性脑膜炎的疗效与安全性。 方法 对9例结核性脑膜炎患者采用含莫西沙星的抗痨药方案进行10个月的治疗，通过临床表现和辅助检查、统计学方法等手段评价其疗效与安全性。 结果 9例结核性脑膜炎患者经治疗后效果良好，未留下明显的后遗症。 结论 莫西沙星联合其他一线抗痨药，并结合激素、脱水、改善脑功能等综合措施治疗结核性脑膜炎是安全有效的。

[关键词] 结核性脑膜炎；莫西沙星；难治性；联合用药

[中图分类号] R529.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）03-0154-04

结核性脑膜炎是一种常见肺外结核病，具有较高的死亡率及致残率，约占所有结核病例的1%。据文献报道，目前此病在发达国家已十分罕见，美国每年约有100～150个病例发生，在每年4100例细菌性脑膜炎病例中所占不到3%[1]，数据表明本病的死亡率在发达国家约为7%～65%，在发展中国家高达69%[2]。氟喹诺酮类抗菌药物[3]对结核杆菌具有不同程度的杀菌活性，与现有其他抗结核药无交叉耐药性，还可产生相加效应。莫西沙星作为新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是WHO推荐用于抗耐药性结核病优选的二线抗结核病药物，具有比国内常用于抗结核氟喹诺酮类药物左氧氟沙星大2倍的抗结核效果及更强的血脑屏障的穿透能力（60%～80%）[4]。考虑到氟喹诺酮类药物的滥用及一线抗结构病药物的耐药性，为确保难治性结核性脑膜炎治疗的有效性，我们直接选用了含新一代氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的抗痨药治疗方案进行了结核性脑膜炎治疗的临床疗效及安全性观察。本文现将我院2011～2013年收治的9例结核性脑膜炎患者采用含莫西沙星的抗痨药治疗方案临床探讨及治疗结果报道如下，并与国内其他抗结核治疗方案80%～95%的治愈与好转率[5-7]相比，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收治病例9例，其中男5例，女4例，年龄28～48岁，平均32.6岁，入院前3例有肺结核病史，并经异烟肼、利福平为主的抗结核药物治疗9个月以上。

1.2 症状与体征

结核性脑膜炎患者的临床表现：9例患者均有不同程度的发热、盗汗、头痛、恶心呕吐、食欲减退、全身倦怠无力、精神萎靡不振等症状，其中低度发热3例，中度发热4例，高热2例，尿失禁2例，肢体抽搐1例，意识障碍7例，颅内高压症7例，脑神经损害1例，有脑膜刺激征9例。

1.3 影像学检查

9例结核性脑膜炎患者中行头颅CT或者MRI出现异常。CT检查：9例异常，其中脑积水6例，脑水肿1例，脑沟、脑裂、脑池变窄4例，5例患者基底池、侧裂池等脑池呈现等密度或稍高密度影改变，鞍上池、环池、大脑外侧裂等周边结构不清晰；MRI检查：9例异常，其中脑膜增厚强化6例，脑积水6例、脑水肿1例，脑沟变窄、脑质肿胀4例。3例患者中胸部的CT检查呈现陈旧性结核感染病灶。

1.4 实验室检查

1.5 治疗

1.5.1 抗结核化疗 患者均采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗，强化期3个月，异烟肼静脉滴注0.6 g/d，利福平口服（0.45～0.60）g/d，吡嗪酰胺口服（1.0～1.5）g/d，乙胺丁醇口服0.75 g/d；巩固期7个月，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺每日一次口服。强化期严重病例配合使用静脉滴注莫西沙星（0.4～0.6）g/d；病症较轻者及巩固期，口服莫西沙星0.4 g/d。

1.5.2 激素应用 轻度患者地塞米松静脉输注0.3 g/d第一周，0.2 g/d第二周，随后4周地塞米松口服减量治疗；较严重患者静脉输注0.4 g/d第一周，0.3 g/d第二周，0.2 g/d第3周，0.1 g/d第四周，随后4周地塞米松口服减量治疗。

1.5.3 高颅压、脑积水、脑水肿 20%甘露醇按体重（0.5～2）g/kg于30～60 min内静脉滴注，患者十分虚弱者按体重减少至0.5 g/kg给药。脑脊液压力>300 mm H2O，腰穿后缓慢放出脑脊髓适量，以降低颅内压。

1.5.4 鞘内给药 对严重病例，椎管内注射异烟肼50 mg+地塞米松2 mg/次，1次/（2～3）d，疗程2～4周，至症状、脑脊液明显改善后停用。使用时，注射前先放去等量脑脊液，然后将药物用脑脊液慢慢稀释后注入。

1.5.5 辅助治疗 为避免异烟肼应用中毒，强化治疗期间适量静注维生素B6，巩固期适量口服维生素B6；病情稳定后使用适量的复合维生素B、复方丹参制剂、辅酶类物，以改善神经系统代谢功能。

1.6 统计学处理

采用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量数据用均数±标准差（x±s）表示，再对治疗后组间均数与治疗前行F检验或t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后结果

患者经治疗有5例1周后、3例2周后、2例1个月后体温下降至正常，1个月后所有头痛症状逐渐缓解，脑膜刺激征消失。治疗2个月后除2例患者仍感头痛症状，查脑脊液压力偏高>285 mm H2O外，其他患者临床症状及阳性体征已明显好转，脑脊液压力、脑脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白细胞数各项指标均有明显恢复。3个月后脑脊液压力、脑脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白细胞数各项指标基本已恢复正常，但仍有1例患者经抗结核治疗3个月后感有头胀、头痛症状，查脑脊液压力达264 mm H2O，后经治疗5个月后头痛症状消失。行头颅CT及MRI检查脑膜强化厚度减轻、脑积水及脑水肿消失，其中8例患者脑膜病灶缩小，1例患者治疗4个月后脑膜病变完全吸收。6个月后脑脊液压力、脑脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白细胞数各项指标均正常，行头颅CT及MRI检查脑膜强化厚度明显减轻、脑积水及脑水肿消失，有2例患者脑膜病灶明显减缩，有7例患者脑膜病变完全吸收。10个月后9例患者腰椎穿刺取脑脊液进行酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗结核抗体均呈阴性，聚合酶链反应（PCR）检测脑脊液中分支杆菌的DNA片段呈阴性，脑脊液细菌培养检菌均未检出，行头颅CT及MRI检查鞍上池及环池脑膜未见明显强化，侧脑室及三脑室无明显扩张及积水，所有患者脑膜病变完全吸收，未留下明显的后遗症。治疗期间脑脊液常规检查结果比较见表1。endprint

表1 治疗期间脑脊液常规检查结果比较（x±s）

2.2 统计学处理结果

见表2。通过对治疗后不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白质含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前进行组间均数F或t检验结果表明，治疗1个月后的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前比较没有显著影响，治疗2个月后的葡萄糖、脑脊液压力与治疗前比较也没有显著影响，除此之外，其他治疗不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前对比均存在极显著性影响，表明治疗有效果。

3 讨论

结核性脑膜炎是重症结核病，治愈的关键在于能否尽早诊断及开始有效的抗结核治疗。抗结核药物的应用应遵循早期、联合、适量、全程的化疗原则，并选用有杀菌作用且能顺利通过血脑屏障，在脑脊液中有较高浓度的药物。治疗过程中为提高治疗率，应结合病证，进行综合治疗措施。

早期诊治是降低病死率、致残率的关键。尽管国外文献报道，脑脊液细菌培养具有较高的阳性率（55%～74%）[8]，但国内脑脊液中找到结核杆菌的阳性率较低（20%～30%）且耗时较长（1～2个月），无法为临床快速诊断结核性脑膜炎提供帮助，为此依赖临床表现和辅助检查进行综合快速诊断具有重要意义。

正确选择抗结核药物对治疗结核性脑膜炎是关键，一线抗结核药中的异烟肼和吡嗪酰胺可自由通过炎症的血脑屏障，在脑脊液中的浓度与血药浓度相近；而利福平、链霉素、乙胺丁醇只能部分通过炎症的血脑屏障，因此选择一线抗结核药异烟肼和吡嗪酰胺对结核性脑膜炎的治疗尤为重要[9]。

莫西沙星是一种新氟喹诺酮类抗生素，比其他氟喹诺酮类抗生素具有更好的抗结核活性[10]，在临床中已经广泛应用于耐药结核病及不能耐受一线药物的患者的抗结核治疗，本品还具有极好的穿透血脑屏障能力，脑脊液与血浆浓度之比达0.70～0.94[11]，长期接受每日0.4 g莫西沙星治疗，患者具有良好的耐受性[12]，资料表明莫西沙星对耐异烟肼的脑内结核治疗有效[13]，因此在治疗结核性脑膜炎时，除结核性脑膜炎孕妇、哺乳期妇女、儿童外，对其他结核菌耐药诊断结果未明患者及早选用莫西沙星合并治疗很重要。本研究治疗结果表明莫西沙星联合其他一线抗痨药治疗结核性脑膜炎，疗效可靠且安全。

除正确选择抗结核药物外，治疗结核性脑膜炎采取综合措施非常重要。及早防治颅内高压是整个治疗中的关键环节，可以采取脱水及放脑脊髓等措施及时降压；皮质类固醇激素有助于控制炎性反应和脑膜粘连，可使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失，降低颅压及减轻和防止脑积水的发生，故为配合抗结核药物的有效辅助疗法，在应用时越早使用越好；为改善脑代谢紊乱，促进脑功能恢复，防止减少后遗症，在病情稳定后可以使用脑代谢活化剂，以改善神经系统代谢功能。

[参考文献]

[1] Marx GE，Chan ED. Tuberculous meningitis： diagnosis and treatment overview[J]. Tuberc Res Treat，2011，2011：798764.

[2] Bidstrup C，Andersen PH，Skinhoj P，et al. Tuberculous meningitis in a country with a low incidence of tuberculosis： still a serious disease and a diagnostic challenge[J]. Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2002，34（11）：811-814.

[3] 中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南（2009）[J]. 中国防痨杂志，2010，32（4）：181-198.

[4] Stop TB Department of World Health Organization. Treatment of tuberculosis guidelines[M]. Fourth edition. World Health Organization 2010. Available at：www.who.int/tb.

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[6] 刘风霞，刘雪云，战云飞. 结核性脑膜炎96例临床分析[J]. 临床肺科杂志，2012，17（3）：471-472.

[7] 林庆裕，董海平，徐建辉，等. 结核性脑膜炎215例治疗分析[J]. 新医学，2011，42（2）：102-138.

[8] Anne-Sophie H Christensen，Ase B Andersen，Vibeke Thomsen，et al. Tuberculous meningitis in Denmark： a review of 50 cases[J]. BMC Infectious Diseases，2011，11：47.

[9] 吴福蓉，唐神结，肖和平. 高剂量异烟肼与延长强化期对结核性脑膜炎的疗效研究[J]. 中华医院感染学杂志，2012，22（6）：1259-1261.

[10] Rodriguez JC，Ruiz M，Lopez M，et al. In vitro activity of moxifloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and linezolid against Mycobacterium tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents，2002，20（6）：464-467.

[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治疗期间脑脊液常规检查结果比较（x±s）

2.2 统计学处理结果

见表2。通过对治疗后不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白质含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前进行组间均数F或t检验结果表明，治疗1个月后的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前比较没有显著影响，治疗2个月后的葡萄糖、脑脊液压力与治疗前比较也没有显著影响，除此之外，其他治疗不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前对比均存在极显著性影响，表明治疗有效果。

3 讨论

结核性脑膜炎是重症结核病，治愈的关键在于能否尽早诊断及开始有效的抗结核治疗。抗结核药物的应用应遵循早期、联合、适量、全程的化疗原则，并选用有杀菌作用且能顺利通过血脑屏障，在脑脊液中有较高浓度的药物。治疗过程中为提高治疗率，应结合病证，进行综合治疗措施。

早期诊治是降低病死率、致残率的关键。尽管国外文献报道，脑脊液细菌培养具有较高的阳性率（55%～74%）[8]，但国内脑脊液中找到结核杆菌的阳性率较低（20%～30%）且耗时较长（1～2个月），无法为临床快速诊断结核性脑膜炎提供帮助，为此依赖临床表现和辅助检查进行综合快速诊断具有重要意义。

正确选择抗结核药物对治疗结核性脑膜炎是关键，一线抗结核药中的异烟肼和吡嗪酰胺可自由通过炎症的血脑屏障，在脑脊液中的浓度与血药浓度相近；而利福平、链霉素、乙胺丁醇只能部分通过炎症的血脑屏障，因此选择一线抗结核药异烟肼和吡嗪酰胺对结核性脑膜炎的治疗尤为重要[9]。

莫西沙星是一种新氟喹诺酮类抗生素，比其他氟喹诺酮类抗生素具有更好的抗结核活性[10]，在临床中已经广泛应用于耐药结核病及不能耐受一线药物的患者的抗结核治疗，本品还具有极好的穿透血脑屏障能力，脑脊液与血浆浓度之比达0.70～0.94[11]，长期接受每日0.4 g莫西沙星治疗，患者具有良好的耐受性[12]，资料表明莫西沙星对耐异烟肼的脑内结核治疗有效[13]，因此在治疗结核性脑膜炎时，除结核性脑膜炎孕妇、哺乳期妇女、儿童外，对其他结核菌耐药诊断结果未明患者及早选用莫西沙星合并治疗很重要。本研究治疗结果表明莫西沙星联合其他一线抗痨药治疗结核性脑膜炎，疗效可靠且安全。

除正确选择抗结核药物外，治疗结核性脑膜炎采取综合措施非常重要。及早防治颅内高压是整个治疗中的关键环节，可以采取脱水及放脑脊髓等措施及时降压；皮质类固醇激素有助于控制炎性反应和脑膜粘连，可使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失，降低颅压及减轻和防止脑积水的发生，故为配合抗结核药物的有效辅助疗法，在应用时越早使用越好；为改善脑代谢紊乱，促进脑功能恢复，防止减少后遗症，在病情稳定后可以使用脑代谢活化剂，以改善神经系统代谢功能。

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[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治疗期间脑脊液常规检查结果比较（x±s）

2.2 统计学处理结果

见表2。通过对治疗后不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白质含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前进行组间均数F或t检验结果表明，治疗1个月后的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前比较没有显著影响，治疗2个月后的葡萄糖、脑脊液压力与治疗前比较也没有显著影响，除此之外，其他治疗不同时期的脑脊液压力、脑脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白细胞数与治疗前对比均存在极显著性影响，表明治疗有效果。

3 讨论

结核性脑膜炎是重症结核病，治愈的关键在于能否尽早诊断及开始有效的抗结核治疗。抗结核药物的应用应遵循早期、联合、适量、全程的化疗原则，并选用有杀菌作用且能顺利通过血脑屏障，在脑脊液中有较高浓度的药物。治疗过程中为提高治疗率，应结合病证，进行综合治疗措施。

早期诊治是降低病死率、致残率的关键。尽管国外文献报道，脑脊液细菌培养具有较高的阳性率（55%～74%）[8]，但国内脑脊液中找到结核杆菌的阳性率较低（20%～30%）且耗时较长（1～2个月），无法为临床快速诊断结核性脑膜炎提供帮助，为此依赖临床表现和辅助检查进行综合快速诊断具有重要意义。

正确选择抗结核药物对治疗结核性脑膜炎是关键，一线抗结核药中的异烟肼和吡嗪酰胺可自由通过炎症的血脑屏障，在脑脊液中的浓度与血药浓度相近；而利福平、链霉素、乙胺丁醇只能部分通过炎症的血脑屏障，因此选择一线抗结核药异烟肼和吡嗪酰胺对结核性脑膜炎的治疗尤为重要[9]。

莫西沙星是一种新氟喹诺酮类抗生素，比其他氟喹诺酮类抗生素具有更好的抗结核活性[10]，在临床中已经广泛应用于耐药结核病及不能耐受一线药物的患者的抗结核治疗，本品还具有极好的穿透血脑屏障能力，脑脊液与血浆浓度之比达0.70～0.94[11]，长期接受每日0.4 g莫西沙星治疗，患者具有良好的耐受性[12]，资料表明莫西沙星对耐异烟肼的脑内结核治疗有效[13]，因此在治疗结核性脑膜炎时，除结核性脑膜炎孕妇、哺乳期妇女、儿童外，对其他结核菌耐药诊断结果未明患者及早选用莫西沙星合并治疗很重要。本研究治疗结果表明莫西沙星联合其他一线抗痨药治疗结核性脑膜炎，疗效可靠且安全。

除正确选择抗结核药物外，治疗结核性脑膜炎采取综合措施非常重要。及早防治颅内高压是整个治疗中的关键环节，可以采取脱水及放脑脊髓等措施及时降压；皮质类固醇激素有助于控制炎性反应和脑膜粘连，可使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失，降低颅压及减轻和防止脑积水的发生，故为配合抗结核药物的有效辅助疗法，在应用时越早使用越好；为改善脑代谢紊乱，促进脑功能恢复，防止减少后遗症，在病情稳定后可以使用脑代谢活化剂，以改善神经系统代谢功能。

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[5] 傅满姣. 结核性脑膜炎92例临床分析[J]. 湖南师范大学学报（医学版），2010，7（3）：69-76.

[6] 刘风霞，刘雪云，战云飞. 结核性脑膜炎96例临床分析[J]. 临床肺科杂志，2012，17（3）：471-472.

[7] 林庆裕，董海平，徐建辉，等. 结核性脑膜炎215例治疗分析[J]. 新医学，2011，42（2）：102-138.

[8] Anne-Sophie H Christensen，Ase B Andersen，Vibeke Thomsen，et al. Tuberculous meningitis in Denmark： a review of 50 cases[J]. BMC Infectious Diseases，2011，11：47.

[9] 吴福蓉，唐神结，肖和平. 高剂量异烟肼与延长强化期对结核性脑膜炎的疗效研究[J]. 中华医院感染学杂志，2012，22（6）：1259-1261.

[10] Rodriguez JC，Ruiz M，Lopez M，et al. In vitro activity of moxifloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and linezolid against Mycobacterium tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents，2002，20（6）：464-467.

[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint