黄爱萍 综述 朱庆文 袁永一 审校

调查数据显示我国现有听力言语残疾人口2 780万，占残疾人总数的33%，听力言语残疾者中7岁以下的聋哑患儿高达80万，并以每年新增3万的速度在增长，60岁以上老年人患听力残疾的比例更是高达11%[1]。耳聋的病因复杂，主要分为遗传因素、环境因素以及一些其他不明原因，据估计，遗传因素占耳聋病因的50%以上。根据患者是否伴随其他症状或体征，遗传性聋可分为综合征型聋和非综合征型聋，其中，70%为非综合征型聋 (non-syndromic hearing loss,NSHL)，30%为综合征型聋(syndromic hearing loss，SHL)[2]。虽然SHL发病率低于NSHL，但由于SHL患者绝大部分表现为语前聋，除了听力损失外还伴有其他器官系统的疾病，且发病年龄早，表型变化多样，与NSHL相比其遗传背景更为复杂，治疗也更为棘手。本文就常见的常染色体显性遗传性综合征型聋的研究进展以及临床发展情况进行综述。

常染色体显性遗传的特点为：①致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等；②患者的同胞或后代中有1/2的发病可能；③在患者的家族中，可以连续几代出现该病患者，但有时由于不同因素的影响，致病基因的作用不一定表现，即外显不全，一些患者可以成为表型正常的致病基因携带者，一些家族可表现为隔代遗传;④无病的子女与正常人结婚，其后代一般不再发病[3]。

1 Waardenberg综合征(WS)

WS又称听力-色素综合征或耳聋-白发-眼病综合征，是一种较常见的常染色体显性遗传性综合征型耳聋，1951年由荷兰眼科医生Waardenberg首次报道[4],推测其发病率约为1/40 000，占先天性聋的2%～5%，聋哑人群中发病率为0.9%～2.8%[5]。主要临床表现为：内眦外移，皮肤、毛发及眼睛的色素异常，不同程度的单侧或双侧感音神经性聋，高而宽的鼻根部等。WS的临床表现变异很大，主要分为四型，其中，Ⅰ型包括了上述常规的症状，相关变异基因是配对盒3(PAX3)，染色体定位2q35-37，参与胚胎神经嵴的发育；Ⅱ型临床表现为耳聋和虹膜异色，没有内眦移位,眼距正常，相关基因是小眼畸形相关转录因子(MITF)，定位在3号染色体的短臂；Ⅲ型又称为Klein,其临床表现为在Ⅰ型的基础上又合并了上肢畸形，上肢畸形包括上肢肌肉和关节的发育不全或挛缩，腕骨融合和并指等，相关基因PAX3定位在2号染色体的长臂3区5亚带；Ⅳ型又称为Shah WS，临床表现为在Ⅱ型的基础上再加上Hirschsprung病(即先天性的肠神经分布异常所导致的结肠梗阻和慢性的便秘),相关基因较多，分别是定位于13号染色体的2区2带的内皮素受体B(ENDRB)、20号染色体长臂的内皮素3(END3)以及22号染色体长臂的性别决定区域相关转录因子10(SOX10)[6，7]。与Ⅰ型和Ⅲ型相关的PAX3基因编码一种在早期胚胎表达的DNA结合转录因子，90%的Ⅰ型WS与PAX3基因突变有关，临床上对PAX3基因突变的检测可有助于诊断不典型的WSⅠ和WSⅢ；另外15%的Ⅱ型WS中可有SOX10基因突变[8]； PAX3、SOX10可同步激活MITF基因的表达，调节黑色素细胞的发育，WS综合征的听力损害源于黑色素细胞进入血管纹中层受阻而致，黑色素细胞的缺失程度与个体间及耳间听力损害的程度有密切关系。至今，欧美人群已发现100余种WS相关基因的突变位点，我国也有不少相关病例报道，2010年杨淑芝等[9]对我国18个省份(自治区)及2个直辖市的2 466名耳聋患者进行抽样调查，发现WS病例17例，约占0.69%，其中，Ⅰ型9例，Ⅱ型8例，未发现Ⅲ型和Ⅳ型病例。

2 鳃-耳-肾综合征(BOR)

鳃-耳-肾综合征(Branchio-Oto-Renal, BOR)于1975年Melnick首次报道，其发病率约为1/40 000，在重度聋儿中占2%[10]。临床表现：①鳃裂瘘管和囊肿；②外耳、中耳和内耳的发育畸形，包括：耳前凹陷、瘘管、副耳、杯状耳、耳轮发育不全、外耳道狭窄或闭锁、听骨链关节错位、前庭水管扩大、耳蜗畸形等；③肾脏中重度发育不全，例如：先天性单或双侧肾发育不全、发育畸形、双肾盂缺失、多囊肾等[11]；患者的听力损失从轻度到重度不等，可为传导性、感音神经性以及混合性。1997年，Abdelhak等[12]在研究BOR综合征时相继克隆出人EYA1～EYA3(eye absent homolog)基因；EYA1基因编码的蛋白对鳃弓、耳、肾的正常发育起重要作用，目前发现的EYA1基因突变达130多种[10]。研究显示还存在其他BOR的致病基因，其定位在1q31.3-q321[13]或14q21.3-q24.3即SIX1基因[14]。目前，国外对该病的临床和基因学研究已较深入，但国内仅有少数病例报道。

3 Van der Hoeve综合征

Van der Hoeve综合征又称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，属于成骨不全综合征(osteogenesis imperfecta, OI)，OI是一种遗传性全身结缔组织疾病。大多数为常染色体显性遗传模式(90%)，少数病例表现为常染色体隐性遗传(10%)，且致病基因较多[15]。群体的发病率约为1/15 000，在中国人群中发病率约为0.04%[16]。临床主要表现为：反复发作的骨折，双侧进行性传导性或混合性聋，蓝色巩膜；颞骨CT示有骨迷路的脱钙现象。既往研究[17]表明，编码Ⅰ型胶原前α1链和α2链的COL1A1和COL1A2基因突变是本病的主要病因，α1链和α2链共同形成紧密的螺旋结构，由重复的Gly-X-Y序列组成；Gly-X-Y单位是Ⅰ型胶原蛋白空间构象的基础，不同位置的甘氨酸被替换，可以导致不同程度的临床表型；90%以上的OI患者可检测出COL1A1和COL1A2基因的突变。目前关于Vander Hoeve综合征基因突变的检测已应用于临床和产前诊断。

4 Stickler(STL)综合征

Stickler(STL)综合征是一种较常见的遗传性进行性多系统的结缔组织病变，可影响眼、骨关节、耳和颌面部等一系列组织器官，1965年由Stickler等首先报道。其典型的临床表现为：①患者大多有先天性非进行性高度近视，玻璃体变性，不同类型的视网膜变性，先天性或早期发病的青光眼及白内障等； ②进行性感音神经聋或传导性聋；③颜面部中部发育不全和腭裂；④四肢及关节系统异常，其中听力受损者约占63%，其中2/3表现为感音神经性聋[18～20]。该病临床表现变异很大，其中以眼部病变最为突出，也是儿童孔源性视网膜脱离最常见的遗传诱因[21]。研究已证实，Stickler综合征临床表型与基因型有相关性，目前，将Stickler综合征分为五型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型为常染色体显性遗传，Ⅳ、Ⅴ为常染色体隐性遗传[22]；其中STL Ⅰ型是由于Ⅱ型胶原蛋白的编码基因(COL2A1)发生突变所致，染色体定位12q13；STL Ⅱ型常见突变基因为编码XI型胶原的COL11A1，定位于染色体1p21；STL Ⅲ型突变基因为COL11A2，定位于染色体6p21，为编码XI型胶原蛋白的另一条多肽链的基因[23，24]。大多数的Stickler综合征病例为STL Ⅰ型，COL11A2基因突变仅见于无眼部症状的STL Ⅲ型，提示COL11A2基因在眼睛里不表达[24]。另外，COL112A的突变也是非综合征型聋DFNA13的致病基因，有少数病例未发现这三个基因的突变，提示可能还有其他的致病因素与该疾病有关。目前，对STL综合征相关致病基因的突变检测已应用于临床分子诊断，我国对STL综合征的相关报道多见于眼科专业，治疗也多针对于眼部症状，耳鼻咽喉专业对其报道甚少。

5 Ⅱ型神经纤维瘤(NF2)

Ⅱ型神经纤维瘤(neurofibromatosis Ⅱ,NF2)是神经系统常见的单基因疾病之一，因96%的患者表现为常染色体显性遗传性双侧前庭神经(Ⅷ)雪旺细胞瘤，故又称双侧听神经瘤，发病率约为1：210 000[25]。临床症状早期以耳部症状为主，可表现为耳鸣、听力下降及平衡功能障碍，可合并其他颅神经或周围神经的雪旺氏细胞瘤、脑膜瘤及青少年期发病的后囊或皮质性白内障，少数病例有视网膜错构瘤或眼球运动受限。耳聋常发生于18～24岁左右，伴随着前庭雪旺氏细胞瘤的生长，可表现为单侧渐进性聋，也可以是双侧突发性聋，耳蜗的逆向损害常可通过听力学检测来诊断，纯音测听常表现为高频听力受损，言语分辨率差，发病早期可出现ABR波Ⅲ、Ⅴ的潜伏期延长，严重时各波可消失，但确诊该病则需要颅脑核磁共振检查。NF2基因位于染色体22q12.2，其表达蛋白被命名为髓鞘素(merlin)或雪旺细胞素(schwannomin)[25，26]；有研究[27]表明merlin蛋白在人雪旺细胞中可以逆转肿瘤细胞的侵袭和转移能力，并可减慢肿瘤细胞的增殖，增加G0/G1期细胞的比例，诱导细胞凋亡。对无症状的高危家庭成员进行NF2基因突变检测，将有助于NF2的早期诊断和治疗。目前，NF2的产前检测也已用于临床，另外因该病早期主要表现为耳部症状，患者绝大多数首先就诊于耳鼻喉科，故耳鼻喉科医生应高度警惕，避免延误病情及治疗。

6 Treacher-Collins综合征(TCS)

TCS为常染色体显性遗传疾病，1949年Franeschetti将其命名为下颌骨面骨发育不全(mandibulofacial dysostosis, MFD)，发病率相对较低，约为1/50 000。该病40%有家族史，60%为散发的新生突变，主要临床表现为颅面骨发育不全，包括颧骨和下颌骨发育不良，双侧眼裂较短，眼睑外三分之一缺损，耳廓畸形及无外耳道或听小骨缺损而致的传导性聋，腭裂，部分患者伴有先天性心脏病，少数患者有智力减退[28]。其相关基因TCOF1定位于染色体5q31.3-q32，其编码的核仁蛋白Treacle考虑与核-浆转运有关，已发现的该基因突变有一百多种[29，30]。另外，有学者[31]对TCOF1基因筛查阴性的TCS患者进行了其他基因的检测，亦发现了其他相关基因的突变，例如：POLR1D, POLR1C等。有学者发现TCS患者因小下颌等畸形，部分患者表现为阻塞性睡眠呼吸障碍，严重影响患者的生活质量[32]。目前，对于TCS综合征的主要治疗以手术矫正畸形为主，相关基因的突变检测还未应用于临床。

7 遗传性肾炎—神经性聋综合征(Alport综合征)

Alport综合征(aiport syndrome，AS)是以进行性血尿、肾功能不全为主，伴有耳聋和/或眼部病变的遗传性疾病，其遗传方式多表现为X连锁显性遗传(85%)，只有很少一部分表现为常染色体显性和隐性遗传(15%)。Jefferson和vander Loop分别于1997年及2000年报道了常染色体显性遗传AS的一个致病突变，为COL4A3基因第21外显子中G493S的突变[33]；2001年，Heidet等[34]报道了该基因的另一个突变G1167R而导致常染色体显性AS。Alport综合征耳部损害的发生与Ⅳ型胶原α链的编码基因异常有关，该基因定位于2q36.3，其突变时导致耳蜗螺旋韧带、螺旋嵴、基底膜等处的网状结构受损，从而引起听力下降。其听力障碍主要为病变早期轻度下降，患者不易察觉，儿童时期听力呈进行性下降，但中年以后听力损害基本稳定；即使听力损害较严重的患者也有残余听力；听力曲线图形式多样，早期以高频听力受损为主，还可有低频下降型和谷型听力下降[35]。

8 耳聋—甲发育不全综合征(DDOD)

DDOD(dominant deafness-onychodystrophy syndrome)为外胚层发育不良所导致的常染色体显性遗传耳聋-甲发育不全综合征，其最早由以色列学者Feinmesser等报道，到目前为止，全球共有6篇相关病例报道，分别为以色列、英国、美国、加拿大、日本以及澳大利亚。目前该病病因暂不明，主要表现为先天性重度感音神经性聋、甲发育不全或缺失、指骨融合或增多、牙齿畸形或缺失，严重影响患者的认知和劳动能力[36，37]。最近有报道表明，DDOD的发生与ATP6V1B2基因突变有关[38]。

另外，与GJB2基因突变有关的残毁性掌跖角化病(Vohwinkel综合征)[39]和角膜炎、鱼鳞病及耳聋综合征(Keratitis, ichthyosis and deafness syndrome, KID)[40]及与MYH9基因突变有关的Epstein综合征等在国内外也有不少报道[41]。

SHL种类繁多而且复杂，迄今为止报道合并听力下降的综合征有数百种，有些综合征仅见个别病例报道。分子生物学及遗传学的迅猛发展，加快了人们从分子水平上揭示遗传性疾病致病机理的脚步。但遗憾的是，目前仍然有许多SHL的致病原因不明，还有许多问题亟待解决，即使有的SHL病因明确，但由于缺少有效的治疗手段或治疗费用昂贵，使许多疾病的诊治仍望尘莫及。因此，预防遗传疾病新生儿的出生和对遗传性致病基因携带者进行筛查就成了目前在人群中阻断遗传性疾病的主要手段。通过对SHL基因的筛查和诊断，可以为阳性家系提供早期诊断、干预和预防。另外，由于SHL临床表现形式多样化，患者首诊的科室也不尽相同，故需要多学科学者的齐心协作。

9 参考文献

1 第二次全国残疾人抽样调查办公室.第二次全国残疾人抽样调查主要数据手册[M].北京:华夏出版社，2007.1～8.

2 Schrijver I. Hereditary non-syndromic sensorineural hearing loss:transforming silence to sound[J]. The Journal of Molecular Diagnostics,2004,6:275.

3 蒋雪，梁旗.常染色体显性遗传病特殊类型遗传分析[J].生物学教学，2006，31：74.

4 Kumar S, Rao K. Waardenburg syndrome: A rare genetic disorder, a report of two cases[J]. Indian J Hum Genet,2012,18:254.

5 Read AP, Newton VE. Waardenburg syndrome[J]. J Med Genet,1997,34:656.

6 Tassabehji M,Newton VE,Read AP.Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene[J]. Nature Genet,1994,8:251.

7 Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al.SOX10 mutations in patients with Waaedenburg-Hirschsprung disease[J]. Nature Genetics, 1998,18:171.

8 Elmaleh-Berge's M, Baumann C, Noel-petroff N, et al. Spectrum of temporal bone abnormalities in patients with Waardenburg syndrome and SOX10 mutations[J]. Am J Neuroradiology, 2013,34:1 257.

9 杨淑芝，孙勍，刘新.全国20个省份/直辖市部分聋哑学校Waardenburg综合征流行病学抽样调查结果[J].中华耳科学杂志,2010,8:26.

10 Gigante M, d’Altilia M, Montemurno E, et al. Branchio-Oto-Renal Syndrome(BOR) associated with focal glomerulosclerosis in a patient with a novel EYA1 splice site mutation[J]. BMC Nephrol, 2013,18:60.

11 Chen A，Francis M，Ni L，et al. Phenotypic manifestations of branchio-oto-renal syndrome[J]. Am J Med Genet，1995，58：365.

12 Abdelhak S，Kalatzis V，Heilig R, et al.A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family[J]. Nat Genet, 1997,15:157.

13 Kumar S，Deffanbacher K，Marres HA, et al.Genome wide search and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications[J].Am J Hum Genet,2000,66:1 715.

14 Ruf RG，Berkman J，Wolf MT, et al. A gene locus for branchio-otic syndrome maps to chromosome 14q21.3-q24.3[J].Am J Med Genet，2003,40:515.

15 Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7:540.

16 Langman CB. Improvement of bone in patients with osteogenesis imperfecta treated with pamidronate lessons from biochemistry[J]. Clinical Endocrinology&Metabolism,2003,88:984.

17 李征玥，程静，卢宇,等.Van der Hoeve综合征家系临床表型特征及COL1A1基因突变分析[J].中华耳科学杂志, 2012,10:80.

18 Acke FR, Dhooge IJ, Malfait F, et al. Hearing impairment in Stickler syndrome: a systematic review[J]. Orphanet J Dis,2012,30:84.

19 Rose PS, Levy PG, Liberfarm RM, et al. Stickler syndrome:clinical characteristics and diagnostic criteria[J].Am J Med Genet(Part A),2005,138:199.

20 Snead MP, Yates JR. Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome[J].J Med Genet ,1999,36:353.

21 Richards AJ, Scott JD, Snead MP. Molecular genetics of rhegmatogenous retinal detachment[J]. Eye, 2002, 16:388.

22 李凤荣，周崎，李惠，等.Ι型Stickler综合征家系临床和基因突变研究[J].中华实验眼科杂志，2012，30：941.

23 Snead MP, Yates JR. Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome[J]. J Med Genet, 1999,36:353.

24 Sirk-Osadsa DA, Murray MA, Scott JA, et al. Stickler syndrome without eye involvement is caused by mutations in COL11A2, the gene encoding the alpha2 (Xl) chain of typeXl collagen[J]. J Pediatr, 1998,132:368.

25 龚树生,陈广理,钟刚，等.神经纤维瘤病II型(附1例报告)[J].临床耳鼻咽喉科杂志,2006，20：721.

26 Moffat DA, Irving RM. The molecular genetics of vestibular schwannoma[J]. J Laryngology Otol, 1995,109:381.

27 Schulze KMM, Hageman CO, Muller HW, et al. Transduction of wild - type Merlin into human schwannoma cells decreases schwannoma cell growth and induces apoptosis[J]. Hum Mol Genet, 2002,11:69.

28 Bauer M, Saldarriaga W, Wolfe SA, et al. Two extraordinarily severe cases of Treacher Collins syndrome[J]. Am J Med Genet(Part A),2012,3:445.

29 Dixon MJ, Read AP, Donnai D, et al, The gene for Treacher Collins syndrome maps to the long arm of chromosome 5[J].Am J Hum Genet, 1991, 49:17.

30 Dixon J，Trainor P，Dixon MJ. Treacher Collins Syndrome[J]. Orthod Craniofac Res，2007，10: 88.

31 Dauwerse JG, Dixon J, Seland S, et al. Mutations in genes encoding subunits of RNA polymerases Ⅰand Ⅲ cause Treacher Collins syndrome[J]. Nat Genet, 2011,43:20.

32 Akre H, Overland B, Asten P, et al. Obstructive sleep apnea in Treacher Collins syndrome[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2012,269：331.

33 Vander Loop F, Heidet L, Timmer ED, et al. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation[J]. Kidney International, 2000,58:1 870.

34 Heidet L, Arrondel C, Forestier L, et al. Structure of the human type Ⅳcollagen gene COL4A3 and mutations in autosomal Alport Syndrome[J]. J Am Soc Nehru,2001,12:97.

35 王轶，曹克强，王直中，等.Alport综合征的临床及听力学表现[J].听力学及言语疾病杂志，2003,11:110.

36 Kondoh T, Tsuru A, Matsumoto T,et al. Autosomal dominant onychodystrophy and congenital sensorineural deafness[J]. J Hum Genet,1999, 44:60.

37 White SM, Fahey M.Report of a further family with dominant deafness-onychodystrophy (DDOD) syndrome[J].Am J Med Genet Part A,2011,155:2 512.

38 Yuan YY, Chang Q, Xin F,et al. Exome sequencing reveals mutation in ATP6V1B2 as the cause of dominant deafness-onychodystrophy (DDOD) syndrome[J]. Assoc Res Otolaryngol,2013,Abs:7.

39 王占想，陈楠，安亚丽，等.一残毁性掌跖角化病家系GJB2基因突变研究[J].中华皮肤科杂志,2012,45:344.

40 张玲琳，唐黎，王宏伟，等.角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征一例及GJB2基因突变研究[J].中华皮肤科杂志，2012,45:597.

41 De Rocco D, Zieger B, Platokouki H, et al. MYH9-related disease: Five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations[J]. Eur J Med Genet, 2013, 56:7.