徐 洁，郑 光，何小鹃，吕爱平，马超英

(1.西南交通大学，成都 610031；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；3.兰州大学信息学院，兰州 730000)

随着生物医学的不断发展，大量的医学数据和信息逐渐积累，利用数据挖掘技术提取出潜在的有用知识和信息进行分析，已成为医学研究的重要方向。文本数据挖掘(Text Mining)，亦称文本挖掘或文字勘探，是基于数据挖掘对文本开发的一种信息提取分析技术，可对海量数据信息进行整合、分析，以获得更具有代表性和更高可信度的结果，常用于探讨疾病治疗的用药规律[1]。

胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)致死率高居恶性肿瘤第四位，其病人平均存活期短，只有5～6个月，5年生存率不足6%[2,3]。胰腺癌具有癌细胞易转移[4]和多重耐药性[5]等特点，严重阻碍治疗。近年来，众多研究结果显示中医药治疗胰腺癌具有独到之处，尤其是中西药结合治疗效果显著。本文利用文本挖掘技术探寻胰腺癌的临床用药规律，以期为胰腺癌的科学研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 文本数据采集

登录中国生物医学文献数据库(Chinese BioMedical Literature Database，CBM，http://sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)，在“缺省”状态下，以“胰腺癌”为关键词进行检索，共得到文献10426篇(检索日期：2013/11/1)，并选择“详细”和“记录号”的显示格式，以获得每篇文献的流水号、标题、摘要、主题词等信息备用。

1.2 文本数据处理

按照下载的先后顺序将收集到的数据整合到一个平面文件(TXT)中，以ANSI编码格式保存，借助专门的文本提取工具(软件著作权，软著登字第0261882号，登记号2010SR073409)对“1.1”中下载的非结构化TXT文本数据进行信息提取，以格式化形式储存于大型关系型数据库(Microsoft SQL Server，SQL)中处理。

1.3 文本挖掘及分析

文章中出现的关键词可反映文章信息，相互关联的关键词之间存在着“共同出现”的特点，其中高频协同的关键词是科研工作者分析的很好素材。因此，采用相应的算法构建针对每一篇文献中共同出现的关键词对，从而得到关键词对数据表并进行频次统计，合并相同的关键词，统计其在文献摘要中出现的频次。该频次数据表包含关键词对以及对应频次，每个关键词对仅有1个结果。

1.4 数据可视化

从关键词对频次数据表中抽取出不同频次的关键词对，采用软件Cytoscape 2.8进行可视化处理，形成可视化网络图。

1.5 基于规则降噪

人工阅读初步挖掘结果发现，异常条目通过反查原文献确认为噪音，如中药天冬具有养阴清热、润肺滋肾的功效，常用于肺燥干咳、顿咳痰黏、咽干口渴、肠燥便秘等症状，与胰腺癌治疗并无关联。然而挖掘结果显示，天冬的频数最高。因此，返回原文献查阅发现，51个天冬条目中有48条是由“天冬氨酸”中的子字符串“天冬”引起，2条由“天冬酰胺”中的子字符串“天冬”引起，1条由“半胱天冬酶”中的子字符串“天冬”引起(见表1和表2)。人工筛查发现噪音出现的规律，依据这些规律构建降噪规则，以优化挖掘结果。

2 结果

2.1 人工降噪优化结果

表1显示，初步挖掘结果显示，治疗胰腺癌的常用中药为天冬、大黄、苦参、藜芦、雷公藤、人参、薏苡仁、姜黄、柴胡和黄芪。返查原文献发现有噪音出现，人工降噪后重新进行文本挖掘优化结果(详见“2.2”)。表2显示，治疗胰腺癌的常用西药为吉西他滨、氟尿嘧啶、顺铂、5-氟尿嘧啶、生长抑素、奥沙利铂、造影剂、阿霉素、丝裂霉素、卡培他滨。返查原文献发现噪音—“造影剂”，人工降噪后重新挖掘得到新结果(详见“2.3”)。

表1 中药挖掘结果噪音确认

2.2 治疗胰腺癌常用中药和中成药使用情况

图1、2显示，雷公藤是治疗胰腺癌最常用的中药，其次为人参和薏苡仁。具有益气养阴、消肿散结功效的康莱特注射液是治疗胰腺癌最常用的中成药，姜黄素和复方苦参注射液则分别位列第二和第三。

表2 西药挖掘结果噪音确认

图1 胰腺癌常用中药使用文献频数图

图2 胰腺癌常用中成药使用文献频数图

2.3 治疗胰腺癌常用西药使用情况

图3、4显示，治疗胰腺癌的首选药物吉西他滨使用频数最高，与临床实际应用相吻合。其余西药使用频数由高到低依次为氟尿密度、顺铂、5-氟尿嘧啶、生长抑素、奥沙利铂、阿霉素、丝裂霉素、卡培他滨、奥曲肽，均为抗肿瘤的一线药物。除单独使用外，吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶等还多与其他西药联用，如吉西他滨常与卡培他滨、奥沙利铂等联用，顺铂常与阿霉素、丝裂霉素等联用。

图3 胰腺癌常用西药使用文献频数图

图4 胰腺癌常用西药联用文献频数图

2.4 治疗胰腺癌常用中成药和西药联用情况

图5显示，5-氟尿嘧啶多与中成药联用，包括康莱特、三妙散、舒血宁注射液、强力宁等。康莱特常与5-氟尿密度和顺铂联用。此外，康艾注射液常与吉西他滨联用。

图5 胰腺癌常用中成药和西药联用文献频数图

3 讨论

由文本挖掘结果得知，雷公藤是胰腺癌治疗最常用的中药。雷公藤主要成分雷公藤甲素是一种广谱抗癌药，其抗癌活性比传统抗癌药物顺铂、阿霉素、紫杉醇等更强[6,7]。体外研究显示，低浓度雷甲素能有效诱导胰腺癌细胞凋亡，尤其对胰腺癌耐药细胞株有杀伤作用，是极具潜力的抗癌候选药[8]。其余常用中药人参、薏苡仁、柴胡和苦参等均已证实，具有良好的抗肿瘤活性。多项研究结果表明，薏苡仁煎剂、丙酮提取物或醇提物具有明显的抑癌作用[9]，尤其是薏苡仁油具有抗人胰腺癌BxPC-3细胞增殖的作用，上调IL-18表达[10]。苦参主要成分氧化苦参碱，可下调人胰腺癌SW1990细胞的血管内皮生子因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和基质金属蛋白酶2(matrix metallo proteinases 2, MMP-2)mRNA表达，抑制癌细胞侵袭和转移[11,12]。

康莱特注射液是治疗胰腺癌最常用的中成药，其次为姜黄素和复方苦参注射液。康莱特是一种新型抗肿瘤制剂，主要成分为中药薏苡仁中提取得到的薏苡仁油。众多研究报道，康莱特可诱导胰腺癌细胞凋亡，杀伤癌细胞，同时提高免疫力[13,14]。姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种酚类化合物。现代药理学研究证实，姜黄素可通过抑制Ras-ERK、shh-GLI1和STAT3等信号通路活化，进一步抑制下游靶基因表达，从而抑制胰腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡[15,16]。

吉西他滨、5-氟尿嘧啶和顺铂是治疗肿瘤的常用药物，其中吉西他滨是治疗胰腺癌的首选药物。由挖掘结果可得，使用频次较高的药物均是临床常用的一线抗肿瘤药物，诸如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、阿霉素等，与临床实际应用相吻合。

中西药联用是目前治疗胰腺癌的重要策略，合理联用中西药不仅能起到增强疗效的作用，还可降低不良反应发生率。如姜黄素联合吉西他滨或顺铂可显著抑制胰腺癌PANC-1细胞增殖，提高PANC-1细胞对顺铂的敏感性，降低药物有效治疗浓度[17]。王伟等研究康莱特联合5-氟尿嘧啶治疗人胰腺癌PC-3细胞裸鼠皮下移植瘤实验，发现康莱特显著提高胰腺癌细胞凋亡率，降低Bcl-2的蛋白质水平表达，二者联用治疗胰腺癌效果优于两药单独使用[18]。本研究结果显示，康莱特注射液常与5-氟尿嘧啶或顺铂联用。5-氟尿嘧啶广泛应用于治疗胰腺癌等在内的实体瘤，通过抑制胸苷酸合成酶活性诱导敏感肿瘤细胞凋亡。顺铂则通过结合肿瘤细胞膜上的蛋氨酸转运蛋白，阻止蛋氨酸进入胞内，进而破坏肿瘤细胞DNA合成。化疗药物多具有剂量依赖性，随着剂量的增加，患者不可避免地出现高效高毒现象。因而降低化疗药物的使用剂量，同时合理配伍中成药是治疗胰腺癌的有效途径。

本文利用文本挖掘从海量文献中探寻治疗胰腺癌的用药规律，获得的结果忠于原文献的表述。在未来的应用中，应注意筛查和去除噪音。通过审阅初步挖掘结果，若发现异常则进一步返查原文献确认是否为噪音，一旦确认为噪音则构造降噪规则，优化挖掘结果，从而提高挖掘结果的质量。

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