尹素改 江 华 吴耀松 陈玉龙

（河南中医学院科研处分子生物实验中心,郑州450046）

人乳头瘤病毒致宫颈癌机制的研究进展※

尹素改 江 华 吴耀松 陈玉龙*

（河南中医学院科研处分子生物实验中心,郑州450046）

在世界女性恶性肿瘤的发病率中,宫颈癌排第三位,并且人乳头瘤病毒（human paplilloma virus,HPV）感染是宫颈癌最常见的病因。随着对HPV研究的不断深入,HPV与宫颈癌的关系越来越清晰,本文就HPV的生物学特性,致宫颈癌的主要机制进行阐述。

人乳头瘤病毒;子宫颈癌;机制

宫颈癌是世界女性高发的第三大恶性肿瘤[1］,是威胁我国女性健康的主要恶性肿瘤,并且发病的年龄也有年轻化的趋势。现已证实人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）的感染是导致宫颈病变的主要病因[2］。

1 HPV简介

HPV是一种常见的小DNA双链病毒,目前已知的HPV型别有200多种,约40种型别可引起女性生殖道感染,其中,HPV16和18型是世界范围内宫颈癌感染的主要型别,感染率分别约为50%和20%[3］。

2 HPV致癌机制的研究

近年来HPV的感染与宫颈癌发生关系研究愈来愈受到人们的关注,近年来国内外学者对HPV的致宫颈癌机制的最新研究主要有以下几个方面。

2.1 HPV DNA与宿主基因组的整合 HPV感染宿主后以两种状态存在于宿主细胞中,一种是游离状态,另一种是整合状态。低危型HPV-DNA总是保持游离状态,而大部分高危型HPV感染宿主细胞后其DNA可整合到宿主细胞基因组中,常导致宿主细胞出现基因缺失或突变,且有报道称其能干扰宿主细胞中诸多癌基因与抑癌基因的表达。

也有报道HPV常整合在重要的癌相关基因的附近,如c-myc位点附近。整合使c-myc高表达,可能为癌变的起始因素,但HPV的感染导致c-myc基因的高表达机制尚不很清楚,有待进一步研究。

2.2 HPV E6／E7蛋白的作用 E6蛋白通过E6相关蛋白（E6-AP）的介导与P53抑癌基因蛋白结合,E6AP（E-6assiociated protein）是细胞编码的一种泛素蛋白连接酶,能与人乳头瘤病毒E6癌蛋白相结合形成E6-E6AP复合体,可导致P53的降解,P53的降解还导致抑癌基因的功能降低,同时启动细胞周期,抑制细胞凋亡。

E7蛋白则可与细胞Rb基因蛋白及其相关蛋白的相互作用,随即从Rb基因复合物中释放出EF2转录激活因子,EF2可与DNA结合,促进细胞增殖相关基因的表达,从而使细胞过度增殖,最终导致细胞的永生化或肿瘤的发生[4-5］。

Goodwin等[6］研究证实HPV-E6蛋白可激活人端粒酶逆转录酶（h TERT）的转录而上调端粒酶活性,而维持细胞正常凋亡的端粒酶如果被激活将导致细胞凋亡受阻而无限增殖最终癌变。

3 展望

以上资料显示,在宫颈癌形成过程中,高危HPV的感染一方面可导致基因缺失或突变,干扰诸多癌基因和抑癌基因的表达,另一方面可作用于端粒酶以及细胞因子,这些都是影响细胞恶性增殖的部分内在机制,但是人乳头瘤病毒致宫颈癌的机制还不系统,不够完善,针对目前研究中存在的诸多问题,我们应进一步加强HPV的感染与宫颈癌发生关系的研究,研制出针对性的人乳头状瘤病毒疫苗,使人类免受宫颈癌及其他HPV相关疾病的危害。

[1］ferlay J,shin HR,Bray F,et al.Estimatrs of worldwide burden of cancer in 2008：Globocan 2008[J］.Int J Ccancer,2010,127：2893-2917.

[2］walboomers JM,Jacobs MV,Manos MM,et al.Human papillomavirus is a necessary cause of Invasecervical cancer worldwide[J］.Pathol,1999,159,12-19.

[3］Smith JS,Lindsay L,Hoots B,et al.Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions：a meta-analys update[J］.Int J Cancer,2007,121（3）：621-632.

[4］Um SJ,Rhyu JW,Kim EJ,et al.Abrogation of IRF-1 response by high risk HPV E7 protein in vivo[J］.Cancer Lett,2002,179：205-212.

[5］Von Knebel Docberitz M,Bauknecht T,Bartsch D,et al.Influence chromosomal integration on glucocorticoid-regulated transcription of growth stimulating papilloma virus genes E6 and E7 in cervical carcinoma cell[J］.PNAS,1991,88：411-415.

[6］Goodwin EC,Yang E,Lee CJ,et al Rapid induction of senescence in human cervical carcinma cells[J］.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97（20）：10978-10983.

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.01.099

1672-2779（2014）-01-0156-01

��吴义红 本文校对：陈玉龙

2013-11-10）

国家自然科学基金资助项目［No：81173177］

*通讯作者