黄继锦 李长福

（贵州省遵义医学院生化教研室，遵义563099）

Hedgehog信号通路在肝癌中的研究进展※

黄继锦 李长福*

（贵州省遵义医学院生化教研室，遵义563099）

Hedgehog；信号通路；肝癌；综述

（Hedgehog）信号通路首先发现于果蝇遗传学研究，它控制着细胞生长、增殖和分化，在果蝇幼虫和哺乳动物胚胎的发育、成人机体内环境的维持中起重要作用，并与肿瘤等很多人类疾病的发生有关［1-2］。在脊椎动物中，Hh信号通路主要由Hh配体、Patched（Ptc）受体、smoothened（Smo）跨膜蛋白、核转录因子Gli（gliomaassociated oncogene homoglog）构成［3］。Hh配体有三种：Sonic Hedgehog（Shh）、Indian Hedgehog（Ihh）、Desert Hedgehog（Dhh）。Hh蛋白是Hh基因编码的一种高度保守的分泌型糖蛋白，其浓度大小与Smo及Cos2／Fu的磷酸化水平有关，控制Hh信号通路的活化程度［4，5］。Ptc受体有Ptc1和Ptc2两种，两者均能与Hh配体结合，具有负调节Hh信号通路的作用。Hip蛋白是一种Ptc同源跨膜蛋白，可以和Ptc竞争Hh，从而抑制Hh信号通路活性［6］。Smo是一个7次跨膜的G蛋白偶联受体，在Ptc下游，起到正调节Hh信号通路的作用。Gli为锌指结构的转录因子，包括Gli1、Gli2和Gli3。Gli1是一个转录激活因子，也是Hh信号通路的靶基因，并正反馈加强Gli的活性［7］。在没有Hh信号的情况下，Ptc与Smo结合，Smo的信号活性受到抑制；Gli2／3被蛋白酶水解成GliR片段，并抑制Hh信号通路靶基因的表达。Hh信号能抑制Gli转变成GliR，并将累积的GliF转变成有活性的GliA［7］。当Hh与Ptc结合后，Ptc对Smo的抑制被解除，Smo将信号向胞内传递，最终激活Gli，诱导靶基因的转录。

大量研究表明Hh信号通路的异常活化与肝癌的发生发展密切相关，通过与靶基因的GACCACCCA结构域结合的方式［8］，激活靶基因的表达［8-10］，而Gli2能调节cyclinE2／D1及P21-WAF 1等靶基因的表达［11］。这提示Hh信号通路参与了肝癌细胞的周期调控、凋亡、血管生成、侵袭及迁移过程，此外，Hh信号通路还被证实与肝纤维化［12-13］、自噬［14］及抗辐射［15］有关。……