高 岚

糖皮质激素类药物在类风湿性关节炎中的应用

高 岚

糖皮质激素类药物用于治疗类风湿性关节炎一直存在争议。早期临床研究发现，糖皮质激素类药物可能对患者的疼痛具有很好地抑制作用，因此可被大量应用于治疗类风湿性关节炎，对改善临床症状产生积极的作用。但随着使用剂量和时间的增加，其产生的不良反应也随之增多，给患者带来了危害，因此如何合理使用糖皮质激素类药物是治疗类风湿性关节炎的关键所在。本文将从类风湿性关节炎的发病机制，糖皮质激素类药物的作用机制和特点，及其靶向制剂的研究等方面进行综述。

糖皮质激素类药物；类风湿性关节炎；应用

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种常见的自身免疫性疾病，表现为慢性关节炎导致不可逆的关节损伤，致残率较高，其病变特点为炎性细胞的浸润，大量血管翳形成，滑膜炎症的产生以及关节软骨和骨质的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[1-2]。

1 RA的发病机制

目前对于类风湿性关节炎（RA）的发病机制，研究表明可能与RA患者滑膜组织中的淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、滑膜细胞等多种炎性细胞介导的细胞免疫、体液免疫异常有关，进而导致患者的免疫功能紊乱。具体而言，抗原呈递细胞提呈的抗原肽-MHC分子复合物可由T细胞抗原受体（TCR）识别，从而TCR发生激活途径，达到分泌炎性细胞因子，最终活化巨噬细胞和中性粒细胞[3]。但该疾病的发病机制尚未完全清楚，目前的认识仅基于巨噬细胞上的人类白细胞抗原二类分子有关的多肽，以及其他与T细胞有关的抗原呈递细胞[4]。

2 糖皮质激素类药物用于治疗RA

目前用于治疗RA的药物主要有植物药物、传统西药、生物制剂三大类。其中葡萄糖神经酰胺合成酶（GCs）属于传统的西药，用于治疗RA已有60多年的历史，是一种快速起效的抗炎药物，一方面具有强大的抗炎作用，能对抗因物理、化学、生物、免疫等因素所导致的炎症；另一方面具有免疫抑制作用，主要代表药物有泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等[5]。

2.1 作用机制 GCs是目前抗炎效果最强的药物，对于改善RA患者的症状有积极作用。在过去的几年里，有大量的研究从分子生物学角度结合细胞学角度解释了GCs治疗RA的机制，其主要的抗炎作用体现在减少了炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1的产生以及抑制白细胞的迁移，并对于天然杀伤细胞如T淋巴细胞、未成熟B细胞的功能和发育均有特殊影响。

GCs在人体内以游离的形式或者与皮质醇结合球蛋白结合的形式循环，产生治疗效果的主要机制是通过与细胞质中的特殊受体GR结合，形成GC-GR（糖皮质激素受体），在进入细胞核后上调或抑制基因，如IL-1α、IL-1β、核因子-κB的表达[6]。

GCs可以有效减少关节部位中巨噬细胞所产生和分泌的促炎细胞因子及软骨降解酶。除了对活化巨噬的细胞产生抑制，GCs对成纤维细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、核因子-κB及其配体的受体激活物质生成也有一定的抑制作用，因此其在用于治疗RA时效果明显[7-8]。

2.2 作用特点

2.2.1 治疗优点 GCs可迅速缓解RA患者的关节肿痛，也包括经正规治疗不能缓解的难治性RA患者，可降低病情活动度，尤其适用于早期RA患者。对于伴有严重血管炎、大量心包积液、高热不退的RA患者有效，可达到迅速抑制RA早期免疫状态的异常，快速缓解病情，从而达到改善骨侵蚀的作用。局部应用可缓解患者受累关节的疼痛、肿胀，抑制滑膜炎症，改善关节功能，主要适用于滑膜炎症状较重、受累关节少、全身治疗有禁忌的患者[9]。

2.2.2 治疗缺点 GCs使用频率比较高，但长期使用存在明显的安全问题。随着GCs在治疗RA方面广泛的应用，剂量依赖的毒性问题随之而来。虽然研究结果表明，小剂量使用GCs可以减缓骨损伤，但仍有许多研究人员对小剂量GCs用于治疗RA持保留态度。有研究显示，小剂量的GCs（≤5mg/d）不能改变RA疾病的放射学进展[10-12]。长期小剂量使用GCs会对消化道产生不良反应，包括溃疡、胰腺炎、肠道穿孔。水肿和高血压也与小剂量使用GCs有关[6]。长期大剂量使用还会抑制下丘脑-垂体-肾上腺的激素反馈循环[13]。

2.3 靶向制剂研究 由于GCs在体内消除迅速，使得不易停留在作用靶点，因此其用于治疗RA通常使用大剂量和多次给药才能达到一定的效果[14]。但大剂量使用不可避免的会带来全身性的不良反应。为了克服GCs使用时的这种局限性，安全有效的靶向给药系统成为了研究热点。这也是基于RA患者具有炎性细胞浸润的病理特点，以及炎症滑膜有大量的血管翳存在，使其具有类似肿瘤组织的EPR效应[15]。

靶向制剂又称为靶向给药系统，是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，对于GCs而言，主要是将其制备成被动靶向制剂中的脂质体进行靶向治疗。Ulmansky等[16]研究表明，将甲泼尼龙琥珀酸酯或倍他米松琥珀酸单酯通过主动载药的方式，制成空间稳定的长循环纳米脂质体，具有高度有效的消炎治疗功能，可明显降低佐剂型关节炎的严重程度，同时可抑制促炎细胞因子的分泌。Hofkens等[17]研究表明，将磷酸泼尼松载入长循环脂质体中，可显著抑制AIA模型小鼠的关节肿胀，减少滑膜浸润以及骨溶蚀。Hofkens等[18]制备的磷酸泼尼松长循环脂质体单次静脉注射于AIA小鼠，滑膜炎性细胞的浸润明显少于游离药物组，同时显著抑制滑膜组织中白细胞介素1β的分泌，提高了药物的治疗指数。

3 展望

在临床中，GCs用于治疗RA已有50多年历史，且疗效显著，特别是在小剂量使用时，能缓解RA的症状，对疾病具有控制作用；但如何更好地选择和控制其使用剂量的研究仍存在不足。缓解临床症状和阻止骨损伤是RA治疗追求的根本，如何发挥其优势而尽可能避免不良反应的发生，还需要对负载GCs安全有效的靶向给药系统进行更加深入的研究。

[1] 熊英琼,程绍民,刘端勇,等.类风湿性关节炎中医研究思路探讨[J].辽宁中医杂志,2011,38(3):458-461.

[2] 肖卫国.美国风湿病协会2012年类风湿关节炎治疗推荐意见解读[J].中国实用内科杂志,2013,33(1):38-41.

[3] Eckle SBG,Turner SJ, Rossjohn J,et al.Predisposed αβ T cell antigen receptor recognition of MHC and MHC-I like molecules?[J].Current Opinion in Immunology,2013,25:653-659.

[4] Barrera P,B.A.,van Lent PL,et al.Synovial macrophage depletion w ith clodronate-containing liposomes in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum,2000,43(9):1951-1959.

[5] Strunk J,Rumbaur R,Albrecht K,et al.Linking systemic angiogenic factors(VEGF,angiogenin,TIMP-2)and Doppler ultrasound to anti-inflammatory treatment in rheumatoid arthritis[J]. Joint Bone Spine,2013,80(3):270-273.

[6] Moreland LW,O'Dell JR.Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future?[J].Arthritis Rheum,2002,46(10):2553-2563.

[7] Metselaar JM,v.d.B.W.,Holthuysen AE,et al.Liposomal targeting of glucocorticoids to synovial lining cells strongly increases therapeutic benefit in collagen type II arthritis[J].Ann Rheum Dis, 2004,63(4):348-353.

[8] Bakker MF,J.J.,Welsing PM,et al.Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based,tight control strategy for early rheumatoid arthritis:a randomized trial.[J].Ann Intern Med,2012,156(5):329-339.

[9] 薛愉,万伟国.糖皮质激素在风湿病治疗中的应用及其并发症的处理[J].上海医药,2012,33(19):25-31.

[10] Harris ED Jr,Emkey RD,Nichols JE,et al.Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis:a double blind study[J].J Rheumatol, 1983,10(5):713-721.

[11] Hansen M,Podenphant J,Florescu A,et al.A random ised trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects[J].Ann Rheum Dis,1999, 58(11):713-718.

[12] Paulus HE,Di Primeo D,Sanda M,et al.Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2000,27(7):1632-1637.

[13] LaRochelle GE Jr,LaRochelle AG,Ratner RE,et al.Recovery of the hypothalam ic-pituitary-adrenal(HPA) axis in patients w ith rheumatic diseases receiving low-dose prednisone[J].Am J Med, 1993,95(3):258-264.

[14] Metselaar JM,v.d.B.W.,Holthuysen AE,et al.Liposomal targeting of glucocorticoids to synovial lining cells strongly increases therapeutic benefit in collagen type II arthritis[J].Ann Rheum Dis, 2004,63(4):348-353.

[15] Wang D,M.S.,Liu XM,et al.Novel dexamethasone-HPMA copolymer conjugate and its potential application in treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2007,9(1):2-3.

[16] Ulmansky R,Turjeman K,Baru M,et al.Glucocorticoids in nanoliposomes administered intravenously and subcutaneously to adjuvant arthritis rats are superior to the free drugs in suppressing arthritis and inflammatory cytokines[J].Journal of Controlled Release, 2012,160(2):299-305.

[17] Hofkens W,Grevers LC,Walgreen B,et al.Intravenously delivered glucocorticoid liposomes inhibit osteoclast activity and bone erosion in murine antigen-induced arthritis[J].Journal of Controlled Release, 2011,152(3):363-369.

[18] Hofkens W,Storm G,van den Berg WB,et al.Liposomal targeting of glucocorticoids to the inflamed synovium inhibits cartilage matrix destruction during murine antigen-induced arthritis[J]. International Journal of Pharmaceutics,2011,416(2):486-492.

R593.22

A

1673-5846(2014)06-0071-02

浙江工业大学药学院，浙江杭州 310032