高万芳

（榆林学院能源工程学院，陕西 榆林 719000）

尼古丁成瘾的神经影像学研究进展

高万芳

（榆林学院能源工程学院，陕西 榆林 719000）

尼古丁是烟草成瘾的主要物质，神经影像学技术包括功能磁共振成像（function Magnetic Resonance Image，fMRI）正电子发射体层成像（Positron Emission Tomography，PET）、单光子发射计算机体层成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）等技术在尼古丁成瘾研究中得以广泛应用。通过尼古丁摄入的急性效应和慢性效应两个方面，综述应用影像学技术探究尼古丁成瘾机制的进展。

尼古丁成瘾；神经影像学；慢性效应；急性效应

烟草中含有4000多种化学成分，但动物实验和人体研究都表明，尼古丁是烟草成瘾的主要物质。对烟草和尼古丁成瘾的神经生物学研究表明，中枢神经元上存在着烟碱型乙酰胆碱受体（nicotine Acetyl Choline Receptors，nAChRs），与尼古丁有很高的亲和力。烟草中的尼古丁可激活nAChRs，调节中枢神经递质的释放，从而导致烟草成瘾。有文献报道人脑不同脑区nAChRs密度不同，其中丘脑和尾状核nAChRs密度较高，吸烟者额叶皮质、中脑和小脑nAChRs密度普遍高于非吸烟者，而丘脑nAChRs密度与非吸烟者没有明显差异[1]。本文接下来将对尼古丁成瘾的影像学研究进展进行回顾和总结。

1 尼古丁摄入的慢性效应

尼古丁摄入的慢性效应是指长期吸烟的吸烟者在脑结构、脑神经组织（如白质、灰质）和脑神经递质等方面的改变。

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）可以检测到细小的脑部结构变化。有文献报道，吸烟者吸烟史与脑沟和脑室扩张正相关[2]。也有文献报道，吸烟会损伤大脑白质，引发高血压和心血管疾病[3]。至于尼古丁摄入对吸烟者大脑灰质的影响，美国洛杉矶加州大学神经病学实验室的Brody研究小组应用手工测量和基于体素的形态测量（Voxel-Based Morphometry，VBM）相结合的MRI测量方式对19例吸烟者和17例非吸烟者进行对照研究发现，吸烟者背外侧前额叶（DorsoLateral Prefrontal Cortices，DLPFC）和腹外侧前额叶（VentroLateral PreFrontal Cortices，VLPFC），左脑前扣带回背侧（Dorsal Anterior Cingulate Cortices，DACC），右侧小脑灰质体积和密度都低于非吸烟者。另外，该研究小组还发现前额皮质灰质密度与吸烟史成负相关[4]。Galliant等[5]应用VBM测量法也测得吸烟者额叶（前额皮质、眶额回）、前扣带回、枕叶及颞叶（包括海马旁回）灰质体积和密度明显低于非吸烟者；额叶、颞叶和小脑的灰质体积与烟龄成负相关。上述两项研究都未观察到吸烟者有任何脑区灰质密度比非吸烟者高，然而最近一篇研究文献报道，吸烟者前额叶灰质密度低于非吸烟者，岛叶灰质密度高于非吸烟者[6]。

虽然根据以上研究文献，我们可以得出，吸烟者前额叶灰质体积或密度低于非吸烟者，且前额叶灰质体积或密度与吸烟者的烟龄负相关。但吸烟者大脑灰质的缺陷是只由吸烟引起还是吸烟与其他因素共同作用所致却不得而知，且吸烟者是否存在部分脑区灰质密度或体积大于非吸烟者，还需要更多的研究去验证。

2 尼古丁摄入的急性效应

2.1 尼古丁摄入对多巴胺的影响

急性效应是指尼古丁摄入后短期内脑内化学物质，血流量等变化以及对认知行为的影响等。大量研究表明，尼古丁摄入引起吸烟者腹侧纹状体和伏隔核多巴胺释放。由于尼古丁不是直接作用于多巴胺能神经末梢，因此要在脑功能影像学技术上观察到多巴胺升高的现象较困难。但研究者可以应用PET技术，通过评估示踪剂的结合能力和摄取量，间接测量多巴胺释放量。Brody研究小组用PET研究发现，吸烟者吸烟后引起腹侧纹状区（左侧尾状核/伏隔核、左侧壳核）多巴胺释放[7]，且吸烟者吸烟引起多巴胺的释放量与基因有关[8]。让吸烟者吸含尼古丁香烟和吸去尼古丁香烟对比，检测吸烟者的吸烟渴望、焦虑感和心情变化。结果表明，吸两种香烟后吸烟者的吸烟渴望和焦虑感都降低，但吸含尼古丁香烟后心情改善较大且腹侧纹状体多巴胺释放量也明显增加[9]。这一结果支持其他学者的研究结论：吸去尼古丁香烟可以缓减吸烟渴求[10]，但吸含尼古丁香烟更能使吸烟者获得满足和奖赏[11]。此外，该研究小组还报道，吸烟者吸烟引起多巴胺的释放量多少与吸烟剂量相关[12]。Brody研究小组的一系列报道都是以吸烟者为研究对象，也有学者探究了尼古丁摄入对非吸烟者相关脑区多巴胺释放的影响。Takahashi等[13]让吸烟者（日吸烟量≥15支）和非吸烟者嚼含尼古丁口香糖，以不含尼古丁口香糖为对照，进行PET扫描。结果显示，嚼含尼古丁口香糖吸烟者腹侧纹状体多巴胺释放显著增加，且多巴胺浓度改变与吸烟者烟瘾程度相关，非吸烟者腹侧纹状体未检测到多巴胺浓度变化。但也有PET研究文献报道，吸烟者摄入尼古丁后，腹侧纹状体多巴胺释放没有改变。Montgomery等[14]以鼻喷尼古丁烟雾为刺激，对10例健康吸烟者摄入尼古丁后进行PET扫描，未观测到吸烟者腹侧纹状体多巴胺释放增加，与Barrett等的研究结果相同[15]。实验结果的不一致可能是由于被试烟瘾度不同，吸烟剂量不同，实验设计的技术性问题等所致。

综上所述，多数研究结果表明，尼古丁摄入可促进吸烟者腹侧纹状体和伏隔核多巴胺浓度改变，但多巴胺浓度变化与吸烟者基因，烟瘾程度及吸烟剂量等因素有关，非吸烟者吸烟或摄入尼古丁后相关脑区多巴胺释放没有明显变化。值得注意的是，迄今为止还没有关于尼古丁摄入对人脑杏仁核、前额皮质多巴胺影响的功能影像学研究报道，且吸烟者在戒断和满足状态下，尼古丁摄入后相关脑区多巴胺释放有何不同也不清楚，有待于进一步研究。

2.2 尼古丁摄入对局部脑血流量的影响

局部脑血流量（region Cerebral Blood Flow，rCBF）是脑激活的另一个指标，可以用于研究尼古丁摄入对人脑的急性作用，[15]H2O标记的PET技术可用来探测人脑rCBF的变化。早期有学者以鼻喷烟雾为刺激，以安慰剂为对照进行PET扫描，结果显示戒断一整夜吸烟者丘脑、脑桥、视觉皮层和小脑rCBF增加，而海马、杏仁核和颞叶皮层rCBF降低[16]。之后，有学者让戒断一整夜吸烟者吸含尼古丁香烟，以不含尼古丁香烟为对照，同样检测到吸烟者吸第一支烟后，小脑、丘脑和视觉皮层rCBF增强，前扣带回、杏仁核、海马和腹侧纹状体（包括伏隔核rCBF降低，吸第二支烟后吸烟者rCBF的改变就不明显了[17]。

根据上述研究文献报道我们可以认为，尼古丁摄入可增加吸烟者大脑皮层（如小脑、丘脑、视觉皮层）rCBF，而皮下层（如杏仁核、海马）rCBF会降低。此外，吸烟者rCBF的改变在吸第一支烟比第二支烟大，说明rCBF的改变与脑内尼古丁含量有关。上述研究都是针对戒断状态吸烟者，对于满足状态以及非吸烟者摄入尼古丁后rCBF的报道较少。

2.3 尼古丁摄入对认知功能的影响

大量研究表明吸烟影响吸烟者的认知功能，包括持续注意和工作记忆等，吸烟戒断导致持续注意和工作记忆等认知缺陷。对吸烟者在满足状态和戒断状态下执行工作记忆任务的研究表明，吸烟戒断下吸烟者吸烟渴望增加，具有认知障碍，摄入尼古丁会缓减吸烟渴望，但是对认知障碍的改善却没有统一结论。吸烟戒断导致吸烟者注意力的难以集中可能是其尝试戒烟失败的一个重要原因，所以有众多学者设计实验探究尼古丁摄入对吸烟者认知功能的影响，fMRI技术是探究吸烟者认知缺陷脑神经机制的强有力工具。

Lawrence等[18]给吸烟者尼古丁贴片，以安慰剂为对照，让吸烟者执行快速视觉信息处理任务（Rapid Visual Information Processing，RVIP）。RVIP任务是在一定时间内快速呈现一组连续的图片，当目标图片出现时，被试按下事先准备好的提示按钮，该任务常用于探究尼古丁对吸烟者持续注意的神经影响。结果显示，执行RVIP任务引起吸烟者和非吸烟者额-顶-丘脑区激活，但是吸烟者的顶叶和尾状核激活比非吸烟者少。给予吸烟者尼古丁贴片后，RVIP任务引起顶叶、丘脑和尾状核激活增强。近期一篇应用fMRI技术和EEG技术相结合探究尼古丁对认知功能急性效应的文献报道，戒断8 h吸烟者摄入尼古丁后，执行RVIP任务的精确度显著提高，DLPFC，DACC，尾状核和丘脑激活增强，但顶叶激活降低[19]。

此外，Xu等[20]让吸烟者在满足状态（戒断＜1.5 h）和戒断状态（戒断＞14 h）下执行N-back任务，探究生理状态和任务难度对吸烟者认知功能的影响。N-back任务包括一系列刺激（通常为字母，数字等），要求被试判断目标刺激出现后的第N个刺激与目标刺激是否相同，然后按下相应的“yes”或者“no”按钮。目前研究中主要有0-back，1-back，2-back，3-back四种模式，随着N的增加，对工作记忆的要求也增加。实验结果表明，满足状态下吸烟者执行1-back任务时，左脑DLPFC激活相对少，随着任务难度增加，激活强度增加，而戒断状态吸烟者DPLFC激活不随任务难度改变而变化。这一结果与其他药物，如可卡因对DLPFC影响的研究结果相一致[21]。

根据上述研究，不同生理状态下吸烟者执行认知任务，脑神经激活模式不同，且摄入尼古丁后，部分脑区（如顶叶）BOLD信号的改变也不同。为排除生理状态的影响，一些学者设计实验探究尼古丁对非吸烟者的急性效应。

Kumari等[22]报道，12例健康男性非吸烟者执行N-back认知任务，额叶和顶叶脑区激活，且激活强度随认知任务的难度不同而不同，与之前Lawrence等让吸烟者非吸烟者执行RVIP任务的研究结果一致，说明额叶和顶叶是任务相关脑区。注射尼古丁并以生理盐水为对照，非吸烟者执行所有认知任务的精确度都有所提高，但反应速度的改善只在高难度任务中可检测到。fMRI观察到非吸烟者摄入尼古丁后，前扣带回（0-back，1-back，2-back）、额上回（1-back，2-back）和左侧顶上小叶（1-back，2-back，3-back）激活增强，然而执行3-back任务时，右侧顶上小叶激活减少。之后Thiel等在研究中也观察到非吸烟者摄入尼古丁后执行认知任务，顶叶BOLD信号的变化，不过顶叶激活增强还是降低，跟认知任务的难度有关[23]。Thiel等还发现在行为水平，摄入尼古丁可以加速非吸烟者执行认知任务的反应时间。但也有学者称，非吸烟者急性摄入尼古丁后只能观察到相关脑区BOLD信号变化，并未观察到行为表现的改善。

综上所述，在行为水平，戒断引起吸烟者吸烟渴望增加，导致吸烟者认知缺陷，表现为持续注意和工作记忆能力障碍。尼古丁摄入有助于缓减吸烟者吸烟渴望，但能否改善吸烟者和非吸烟者认知功能还没有统一结论。在神经系统水平，吸烟者和非吸烟者执行认知任务，都观察到额叶和顶叶激活，说明额叶顶叶是任务相关脑区。不同生理状态下吸烟者的大脑激活模式不同，执行不同难度任务时吸烟者非吸烟者大脑激活模式也不同，但是吸烟或摄入尼古丁后，吸烟者非吸烟者的脑区BLOD信号都观察到变化，虽然具体的变化脑区因生理状态和执行认知任务难度有所不同。可见功能影像技术是一个测轻微药物对认知功能影响的灵敏工具。

尽管应用神经影像学技术对尼古丁成瘾的研究已取得很大进展，但仍然有很多问题没有解决。如吸烟者大脑灰质缺陷是否由于长期摄入尼古丁导致；尼古丁摄入对多巴胺浓度的改变由哪些因素决定；摄入尼古丁后吸烟者的认知行为是否可以恢复。另外，将多种影像学技术结合起来去或许会更有助于探究尼古丁成瘾的机制。

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R445；R969

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1671-8194（2014）14-0056-03