李 鹏 ，梅 丹(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京 100730)

《国家食品药品监管总局办公厅关于修订他汀类药品说明书的通知》(食药监办药化管［2013］90 号)中说明［1］，为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订，在【不良反应】项下适当位置增加的内容中第一条是:他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。而在这之前，美国、加拿大、欧盟等已经陆续在他汀类药品说明书中增加了有关血糖水平升高和糖尿病风险增加的新的警示内容，其中包括如何识别高风险患者的信息。

他汀类药是近30 年研制开发的3 羟基-3 甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，常用的可分为3 代，第1 代他汀类药是用发酵的方法从真菌中分离出来的，包括1987 年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍化物;第2 代他汀类药为人工合成的消旋体，有氟伐他汀;第3 代他汀类药为人工合成的对映体，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。还可根据构型分类，亲水性他汀类药包括普伐他汀和瑞舒伐他汀，亲脂性他汀类药包括阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。他汀类药在降脂同时还有许多其他功能如抗炎、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、抗心律失常、治疗心力衰竭等作用而被广泛作为心脑血管疾病及糖尿病的二线用药。但近年来越来越多文献报道:不同他汀类药及其不同剂量可能增加糖尿病风险，因此本文通过近10 年来对他汀类药与血糖改变的相关性的临床试验结果进行分析讨论。

1 临床试验荟萃分析

Rajpathak 等［2］在2009 年进行了荟萃分析，纳入WOSCOPS、ASCOT-LLA、JUPITER、HPS、LIPID、CORONA 等6 项试验，共57 593例病例。在最初的分析中，作者剔除了WOSCOPS 试验，他们计算出服用他汀类药的试验组新发糖尿病的发病率比安慰剂组高13%。在加上WOSCOPS 试验时，发病风险相对增加较少，为6%。

Sattar 等［3］在2010 年发表了一个更大的荟萃分析，纳入了1994—2009 年包括91 140 病例共13 个主要的他汀类药试验，每次试验有＞1 000 例患者参加并有1 年以上的随访。新发糖尿病定义为医师报告的新发糖尿病、新增加糖尿病治疗药物、或空腹血糖＞7 mmol/L(126 mg/dl)。结果，2 226 例服用他汀类药组患者新发糖尿病(占4．89%)，2 052 例安慰剂组患者新发糖尿病(占4．5%)。13 项试验中，试验组新发糖尿病比安慰剂组新发糖尿病的比例增加幅度各不相同，只发现JUPITER试验(17 802 例)和PROSPER 试验(5 023 例)的增加幅度较大(分别为26%和32%)。其他11 项中，4 项试验组新发糖尿病比例降低但幅度不大，而其他7 项试验组新发糖尿病比例增加但幅度不大。在这项荟萃分析中，没有发现亲脂性他汀类药(新发糖尿病比安慰剂组增加10%)和亲水性他汀类药(新发糖尿病比安慰剂组增加8%)之间有着明显的区别。在对使用不同种类他汀类药的分析中，使用瑞舒伐他汀的试验结果新发糖尿病的发病风险较高(OR=1．18)，统计学意义显著;阿托伐他汀试验的OR为1．14，辛伐他汀试验的OR为1．11;而普伐他汀(OR=1．03)、洛伐他汀(OR=0．98)统计学意义不显著。这可能表明，更有效的他汀类药伴随着降低LDL-C 的作用更强，可能会对血糖有更强的影响。回归分析发现，服用他汀类药新发糖尿病的风险在老年患者中增高，但与体质量指数不相关，或与LDL-C 的降低程度有关。

Preiss 等［4］在2011 年对强化剂量与中等剂量的他汀治疗与糖尿病风险的荟萃分析。共纳入32 752 例没有糖尿病的患者，5个随机对照试验分别有超过1 000 例参与者并且有1 年以上的随访检查，比较强化剂量与中等剂量的他汀类药治疗。新发糖尿病的判断标准是:有糖尿病的不良事件报告，或者启用降糖药，或者2 次空腹血糖测量均高于7 mmol/L(126 mg/dl)。结果中等剂量组新发糖尿病1 300 例(占8．0%)，强化剂量组为1 449例(占8．8%)，强化剂量组比中等剂量组新发糖尿病增加了0．8%，但同时数据显示心血管不良事件减少了2．6%。

Waters 等［5］报告了新发糖尿病的风险程度的相关因素，服用阿托伐他汀80 mg 比安慰剂或阿托伐他汀10 mg、辛伐他汀20 mg 的风险更大。试验中，根据是否有患糖尿病危险因素(空腹血糖异常、肥胖、三酰甘油升高和高血压)将患者分组，发现有≤1 项危险因素的患者新发糖尿病与安慰剂组无差异;有3～4 个危险因素的患者无论是中度还是强化他汀类药治疗方案，新发糖尿病的风险都是显著提高的。

Yamalawa 等［6］的研究中，患者分别口服3 个月匹伐他汀2 mg、阿托伐他汀10 mg、普伐他汀10 mg，期间监测患者血糖及糖化血红蛋白，结果显示:匹伐他汀和普伐他汀组患者在血糖和糖化血红蛋白水平与治疗前相比没有差异，而阿托伐他汀组患者2 组指标均显著升高。

2 他汀类药影响血糖的作用机制分析

目前尚无明确的机制阐明他汀类药与血糖之间的影响关系，但目前讨论的有:

2.1 影响血糖的可能机制

多个研究结论已用来解释他汀类药如何影响葡萄糖代谢和胰岛素敏感性［7-10］。

从理论上来说，由于炎症标志物和促炎细胞因子与胰岛素抵抗，他汀类药可通过其抗炎作用提高胰岛素的敏感性。然而，他汀类药的其他作用机制可能对血糖控制产生相反的影响。

体内分析表明，部分他汀类药增加胰岛素水平，并以剂量依赖的方式降低胰岛素敏感性，某些他汀类药能通过降低脂联素从而恶化血糖控制。体外研究和动物研究已经证明阿托伐他汀可以减少胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达、增加葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达。假设类异戊二烯生物合成的减少而降低胰岛素信号可解释这些效果，而且脂肪细胞中葡萄糖转运的改变可导致胰岛素抵抗。其他研究表明，细胞内胆固醇失调可能衰减β 细胞的功能。辅酶Q 的合成受损，可能会导致延迟三磷酸腺苷的生成，从而减少胰岛素的释放。

2.2 构效关系

研究显示阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀有不同的影响效果，但没有统一的解释，或者，这表明不同他汀类药的亲脂性和效价的差异是很重要的。亲水性他汀类药不太可能被肝外细胞如胰岛细胞和脂肪细胞占据，可能减轻对血糖的影响。然而，新发糖尿病和瑞舒伐他汀(亲水性)之间的强相关性不支持这一假说。

尽管这些只是推测，但不同的他汀类药在临床试验中得到的结论不一致，以致无法明确阐明他汀类药与血糖之间通用的影响机制。

荟萃分析发现，他汀类药在显著降低心血管不良事件的同时，可以改变血糖水平，虽尚未明确阐明影响血糖的作用机制，但各种研究表明，使用他汀类药的种类(亲水性、亲脂性)、治疗的强度(剂量、降低LDL-C 的程度)及研究的人群不同(年龄、糖尿病高危因素)等导致了种种差异。在目前的他汀类药的临床使用中，医师应将其对血糖的影响考虑到治疗方案中，对降脂治疗与血糖控制进行分析评估，对于可能产生影响的不同因素向患者提出警示或制定相应的监测方案，以减少该影响导致的不良后果。FDA 强调他汀类药对心血管疾病的获益远大于新发糖尿病的风险，两者是9∶1的关系，绝不因有新发糖尿病的风险而放弃对心血管疾病患者的治疗!

［1］ 国家食品药品监管总局办公厅．关于修订他汀类药品说明书的通知［S］．食药监办药化管［2013］90 号．

［2］ Rajpathak SN，Kumbhani DJ，Crandall J，et al．Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a metaanalysis［J］．Diabetes Care，2009，32(10):1924-1929．

［3］ Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al．Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials［J］．Lancet，2010，375(9716):735-742．

［4］ Preiss D，Seshasai SR，Welsh P，et al．Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis［J］．JAMA，2011，305(24):2556-2564．

［5］ Waters DD，Ho JE，DeMicco DA，et al．Predictors of newonset diabetes in patients treated with atorvastatin:results from 3 large randomized clinical trials［J］．J Am CollCardiol，2011，57(14):1535-1545．

［6］ Yamakawa T，Takano T，Tanaka SI，et al．Influence of Pitavastain on G1ucose Tolerance in patients with Type 2 Diabetes Mellitus［J］．J Atheroscler Thromb，2008，15(5):269-275．

［7］ Koh KK，Quon MJ，Han SH，et al．Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients［J］．J Am CollCardiol，2010，55(12):1209-1216．

［8］ Koh KK，Quon MJ，Han SH，et al．Differential metabolic effects of pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients［J］．Atherosclerosis，2009，204(2):483-490．

［9］ Nakata M，Nagasaka S，Kusaka I，et al．Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4(SLC2A4):implications in glycaemic control［J］．Diabetologia，2006，49(8):1881-1892．

［10］ Yada T，Nakata M，Shiraishi T，et al．Inhibition by simvastatin，but not pravastatin，of glucose-induced cytosolic Ca2+signalling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca2+channels in rat islet beta-cells［J］．Br J Pharmacology，1999，126(5):1205-1213．