孙莹，宋雅芳，胡齐

(1.广州中医药大学，广东 广州 510405;2.广州中医药大学脾胃研究所，广东 广州 510405)

《素问·痿论》曰:“脾主身之肌肉”、“治痿独取阳明”。脾在藏象学说中占有重要地位，其生理功能包括主运化、主统血、主肌肉四肢，为“气血生化之源”、“后天之本”。脾在体合肉主四肢，脾的运化功能与肌肉的壮实及其功能的发挥有着密切联系。从现代医学角度来讲，脾与线粒体的能量代谢密切相关。现从生理、病理及治疗三方面对脾主肌肉与线粒体功能的相关性进行探讨。

1 “脾主肌肉”与线粒体的功能

“脾主肌肉”是中医脾胃学说的一个重要组成部分，是中医整体观念和脏腑学说密切相关的重要内容，在中医理论中有诸多论述。《素问集注·五脏生成篇》曰:“脾主运化水谷之精，以生养肌肉，故主肉。”《太平圣惠方》曰:“脾胃者，水谷之精，化为气血，气血充盛，营卫流通，润养身形，荣于肌肉也。”《四圣心源》中亦曰:“肌肉者，脾土之所生也，脾气盛则肌肉丰满而充实。”脾为后天之本，气血生化之源，四肢肌肉皆有赖于脾气运化水谷精微的滋润和濡养。故脾气健运，四肢肌肉营养充足，全身肌肉壮实丰满，并发挥其收缩运动的功能。《素问·太阴阳明论》曰:“四肢皆禀气于胃……今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气……筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉。”《灵枢·经脉第十》曰:“足太阴气绝者，则脉不荣肌肉”。因此，若脾运化功能失健，水谷精微及津液的生成和转输障碍，肌肉得不到水谷精微及津液的滋润濡养，则出现四肢困倦乏力，肌肉消瘦，甚至痿弱不用等表现，从而在病理方面说明了脾与肌肉的关系十分密切。现代医学表明，脾虚证发生的病理机制包括线粒体质和量的变化及组织器官和肌肉代谢相关酶的活性。

线粒体是机体物质代谢和能量转化的中心，几乎存在于所有需氧的真核细胞内，是细胞活动主要供能场所，被称为“ATP的生产基地”、“细胞的动力站”;中医学中脾为“气血生化之源”、“后天之本”与之息息相关。线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化、氧化三大营养物(水谷精微)生成ATP(“气”)，并且利用琥珀酸单酰Co－A与甘氨酸合成血红素(“血”)。线粒体(脾)是“气血生化之源”。三大营养物质:糖、脂肪、蛋白质在三羧酸循环中脱下的H+，通过线粒体内膜上呼吸链逐级传递，最终与氧结合生成水，其中间产物为细胞合成生命活动所需的各种活性物质提供前提。所以，线粒体(脾)是“后天之本”［1］。而骨骼肌线粒体是细胞的呼吸器官，线粒体在肌肉收缩过程中通过氧化磷酸化生成ATP，为肌肉收缩提供能量。线粒体又是细胞钙的缓冲器，具有摄取、释放以及调节胞浆Ca2+浓度的能力，进而以维持细胞的功能，使肌肉处于正常状态。线粒体对运动的适应总称为线粒体的“生物合成”，其生理作用是改善代谢能力，使肌肉更多的利用脂类而非糖类进行代谢，从而减少乳酸产生，并延缓运动性疲劳的产生［2］。线粒体功能正常与否直接决定骨骼肌细胞生理功能的强弱。

2 神经肌肉病与线粒体功能异常

神经肌肉类疾病为累及脊髓、周围神经、神经肌肉接头和骨骼肌的一大类疾病，可由基因突变、免疫缺陷、炎症、中毒等因素引起。病变累及部位及性质不同导致出现不同的临床表现，但均可引起不同程度的运动功能障碍，最终造成严重残疾。王锁彬等［3］提出，线粒体功能障碍引起生物能量衰竭是导致神经肌肉病的重要原因。神经肌肉病分类复杂，现从几种常见疾病入手探讨其与线粒体功能的关系。

重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种神经－肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床表现为全身骨骼肌的受累，最常见的首发症状是眼外肌受累，表现为上眼睑下垂、复视。随病情变化，逐步出现构音困难，饮水呛咳，吞咽困难，抬头无力，四肢无力等。病情危重者因呼吸肌受累而出现呼吸困难，危及生命［4］。国内外许多研究表明，MG发病与线粒体功能障碍有一定关系。Martignago等［5］研究显示，乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者存在肌纤维紊乱，线粒体异常，线粒体DNA缺失等改变;Finsterer［6］研究发现，重症肌无力患者存在线粒体呼吸链复合物I缺陷而引起的呼吸链紊乱，进而影响线粒体功能。课题组既往研究［7］也表明，在重症肌无力大鼠模型中表现出肌纤维稀疏、紊乱，线粒体数目减少，神经肌肉接头处局部皱折紊乱、溶解、消失，突触前膜囊泡减少、线粒体空泡化等超微结构改变。

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)是一种损害脊髓前角和锥体束，进展缓慢的原因不明的神经系统变性性疾病，临床主要表现为上、下运动神经元受累所导致的肌肉萎缩和瘫痪，最终多因延髓麻痹或肺部感染而死亡［4］。目前多项研究［8－11］显示，线粒体功能障碍也是ALS患者重要的发病机制之一。Zhou等［8］研究发现，线粒体形态在散发型ALS患者的肝和脊髓前角细胞中表现异常，在骨骼肌活检中线粒体体积增大、Ca2+浓度增高、线粒体功能受损;基因检测中骨骼肌细胞内线粒体DNA异常，从而推测ALS的线粒体功能障碍是由自身缺陷引起的，而并非由于神经失去支配所导致。Dupuis等［9］对ALS患者的研究发现，其骨骼肌中线粒体复合体IV活性下降，肌肉线粒体蛋白表达降低，线粒体解耦联蛋白3的表达上调，提示了骨骼肌线粒体功能障碍在ALS本身存在［10］。Martin等［11］对转基因 ALS小鼠的研究发现，氧化损伤促使维持线粒体膜通透性功能的通透性转运孔(mPTP)也参与运动神经元的变性，且与线粒体的形态学改变有关。

肌营养不良症(Muscular Dystrophy，MD)是一组主要临床特征为进行性肌肉无力和萎缩与遗传有关的肌纤维变性和坏死疾病［4］。近期也有研究表明［12］，线粒体功能障碍在MD的肌肉消耗中起重要作用。研究发现［13］，肢带型肌营养不良症2A型(LGMD2A型)患者存在线粒体功能障碍，其骨骼肌中ATP生成减少及氧化应激增加，修复线粒体功能有利于疾病的治疗。Deconinck等［14］对杜氏肌营养不良症的大鼠模型研究亦发现，不稳定的肌膜和细胞外钙离子可导致线粒体膜通透性的改变，进而引发线粒体缺陷。

3 健脾与恢复线粒体功能

《素问·痿论》曰:“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也……阳明虚，则宗筋纵，带脉不利，故足痿不用也”。治疗上又提出“治痿独取阳明”。足阳明胃为水谷之海，气血生化之源，强调了脾胃在治疗痿证中的重要作用。《景岳全书》曰:“脾为土脏，灌溉四旁，是以五脏中皆有脾气，而脾胃中亦有五脏之气，此其互为相使……故善治脾者，能调五脏，即所以治脾胃也。”故脾气虚弱者若能健脾，调理后天之本，则正气恢复，邪气自去。邓铁涛教授亦明确提出，“脾胃虚损，五脏相关”是重症肌无力的主要病机，补脾益损是治疗该病的基本原则。对于本病的治疗，根据“虚者补之，损者益之”之旨，当以补脾益损，升阳举陷为治疗大法。其创立的强肌健力方对重症肌无力、肌萎缩侧索硬化、进行性肌营养不良、多发性肌炎等在临床上取得了良好的疗效［15］，为临床从补益脾胃入手治疗各类脾虚病证提供了理论基础。

许多学者亦对脾虚病证线粒体功能的改变进行了相关研究，冯启国等［16］从分子生物学水平上阐述了艾灸“足三里”穴可提高骨骼肌细胞线粒体Na+－K+－ATP酶的活性，从而改善大鼠症状、体征的脾虚机能状态。曾益宏等［17］观察发现，益气健脾方药可显著升高脾虚证大鼠骨骼肌线粒体腺苷三磷酸酶(ATPase)的活性。张静生［18］等研究认为，黄芪复方可调节自身免疫性重症肌无力大鼠模型(EAMG)神经肌肉接头的超微结构，促进神经肌肉接头新生轴突的产生，并增加突触小泡数量，减轻突触损伤，从而治疗重症肌无力。课题组既往研究亦显示［7，19］，运用耗气破气加饥饱失常法建立大鼠脾虚模型，观察四君子汤对脾虚大鼠线粒体细胞色素氧化酶的影响。结果表明，四君子汤具有修复脾虚所致mtDNA编码COX亚基损伤，提高细胞色素cyta，cytb，cytc，cytc1含量和细胞色素氧化酶的作用;采用乙酰胆碱A受体97－116肽段制作实验用重症肌无力大鼠模型，经健脾祛湿方治疗后，大鼠肌纤维结构较前完整，线粒体数量增多，神经肌肉接头处皱折增多而规则，突触后膜线粒体空泡化减少，表明健脾祛湿方通过改善肌肉能量代谢，改善神经肌肉接头的超微结构改变，改善肌无力症状。

综上可知，“脾主肌肉”和线粒体的功能密切相关，健脾治疗可使线粒体功能改变，从而改善脾虚的相关症状。因此，从“脾主肌肉”和线粒体功能相关的角度出发，探析神经肌肉病病理及治疗，既为“脾主肌肉四肢”理论提供了实验依据，充实中医藏象学说，又可能作为新的切入点，为中医从脾论治重症肌无力等神经肌肉类疾病提供指导，值得进一步探索。

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