唐军 谷献芳 马友凤

新生儿 Prader-Willi综合征误诊分析

唐军 谷献芳 马友凤

目的 对新生儿 Prader-Willi综合征 (PWS)的临床表现进行分析 , 以求早期诊断 , 减少误诊。方法 26 例新生儿 Prader-Willi综合征患儿的临床表现、诊断进行回顾性分析 , 总结其临床特点及误诊原因。结果 26 例患儿均表现为不同程度的全身皮肤色素减退 , 中枢性肌张力低下 , 哭声低 ；13例父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 ：吸吮无力 11 例 (84.6%), 小下颌 7 例 (53.8%), 男性隐睾 9 例 (69.2%),女性小阴唇 4 例 (30.7%), 胎动减少 6 例 (46.2%)。7 例母源性同源二倍体 ：男性隐睾 2 例 (28.5%), 女性小阴唇 3 例 (42.8%), 吸吮无力 4 例 (57.1%), 胎动减少 3 例 (42.8%)。结论 新生儿 Prader-Willi综合征的临床表现不典型 , 易误诊 , 发现患儿全身皮肤色素减退 , 中枢性肌张力低下 , 哭声低 , 要及时筛查 , 早期诊断。

新生儿 ；Prader-Willi综合征 ；中枢性肌张力低下

Prader-Willi综合征 (Prader-Willi syndrome, PWS)是一种表现为多系统异常的、由基因组印迹遗传异常引起的临床综合征 , 早期临床表现不典型 , 诊断较为困难。虽然现在已有PWS 的临床筛查［1］及确诊标准［2］, 但由于新生儿期临床多表现为中枢性肌张力低下 , 吸吮困难 , 极易与中枢神经系统疾病症状混淆 , 且国内文献对 PWS 的报道相对较少 , 所以误诊率非常高。本研究通过对本院新生儿科 2004 年 1 月 ～2013年 1 月共收治的 26 例新生儿 Prader-Willi综合征患儿做回顾性分析 , 总结其临床特点 , 以期早期诊断 , 减少误诊率。

1 资料与方法

1. 1 一般资料

1. 1. 1 入选标准 选择 2004年 1月 ~2013年 1月在本院新生儿科住院的 26例新生儿 Prader-Willi综合征患儿 ；年龄0~12 d；均为汉族。

1. 1. 2 资料统计 ①分别记录患儿年龄、性别、出生体重、身长、母亲年龄、孕期情况；②临床表现 (皮肤颜色、肌张力、面部特征、外生殖器发育情况、吸吮力)；③基因分型结果。

1. 2 诊断方法 参照 1993 年 Holm 等［2］提出的临床诊断标准和 Gunay-Aygun 等［1］提出的推荐筛查标准。对在本科表现为皮肤色素减退 , 中枢性肌张力低下 , 反应差 , 哭声弱 , 吸吮无力等症状的新生儿采用甲基化特异性 PCR(MS-PCR)法确诊；确诊病例进一步采用甲基化特异性-多重链接探针扩增 (MS-MLPS)技术对于不同的缺陷机制进行鉴别。对 26 例符合标准的新生儿病史资料做回顾性分析 , 总结 PWS 患儿的临床表现 , 减少临床误诊。

2 结果

26 例患儿中男 17 例 (65%), 女 9 例 (35%), 足月儿 22 例(85%), 早产儿 4 例 (15%)。入院年龄 0.5 h～12 d。平均出生体重 (2719±185)g, 平均身长 (48.4±2.1)cm。胎儿宫内窘迫的13 例 (50%), 羊膜早破的 6 例 (23%), 孕母为高龄产妇的 14 例(53%)。羊水少的 9 例 (34%)。入院诊断为新生儿缺氧缺血性脑病的 15 例 (57%), 新生儿败血症的 6 例 (23%), 新生儿窒息3 例 (11%), 新生儿肺炎 1 例 (3%), 脊肌萎缩症 1 例 (3%)。在本院确诊的 7 例为父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 , 4 例为母源性同源二倍体。其余发现于 2009 年 1 月以前的 15 例临床筛查标准［1］符合的患儿因治疗效果差 , 9 例转入上级医院治疗 , 随访其中 6 例确诊为父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 , 3 例为母源性同源二倍体 , 6 例放弃治疗出院 , 其中 3 例已死亡。26 例患儿均表现为不同程度的全身皮肤色素减退 , 中枢性肌张力低下 , 哭声低 ；13 例父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 ：小下颌 7 例 (53.8%), 男性隐睾 9 例 (69.2%),女性小阴唇4 例 (30.7%), 吸吮无力 11 例 (84.6%), 胎动减少 6 例 (46.2%)。7 例母源性同源二倍体 ：男性隐睾 2 例 (28.5%), 女性小阴唇3 例 (42.8%), 吸吮无力 4 例 (57.1%), 胎动减少 3 例 (42.8%)。

3 讨论

Prader-Willi综合征又称 Prader-labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。该病 1965 年由 Prader等 首 次 报 道。 国 外 流 行 病学显示 PWS在新生儿中的发病率为 1:30000, 在全部人口中的发病率为1:50000 ；而病死率达 3%［3,4］。

PWS是非孟德异常现象基因组印记的典型代表；其病因是由于第 15 号染色体长臂近中央关键区 (15q11.2-q13)微缺失引起 , 即母源性同源二倍体 (25%～29%), 印迹中心的缺失或突变 (＜1%)或父源性 15q11.2-q13 区域缺失 (70%～75%)［5］。1993 年首先由 Holm 等［2］提出 PWS 的临床诊断标准 ,新生儿期的临床表现包括 5 项主要指标和 5 项次要指标 , 主要指标每项 1 分 , 次要指标每项 0.5 分 , 新生儿≥5 分 (其中4 分来自主要指标 ), 即可临床诊断。2001 年 Gunay-Aygun 等［1］提出进行筛查的指征为肌张力低下和吸吮力差。本次回顾分析的26例均采用符合以上临床筛查及临床诊断标准的住院新生儿。

本组病例均存在不同程度的全身皮肤色素减退 , 中枢性肌张力低下 , 与詹实娜等［5］的报道一致 , 患儿的皮肤白的与正常皮肤不一样 , 皮肤较薄、弹性差、毛发淡。但与有的文献［1］报道皮肤色素减退仅占 56% 有一定的差异 , 考虑可能的原因为 ：①皮肤色素减退的患儿首先会被医生发现异常 ,然后才进一步考虑其他方面的因素；②本组病例为回顾性分析 , 造成阳性率 100%, 可能与入组病例数少且过度看重皮肤色素减退这一阳性指标有关。由于本组病例均存在中枢性肌张力低下 , 肌张力低下是由于来自伸肌受体传入信号分裂和(或 )小脑功能区缺失 , 导致的有神经支配的梭内肌肌纤维肌梭运动系统失调所引起 , 进一步影响肌肉肌梭的敏感性 , 造成被动运动阻力明显减少［6］。极易与中枢神经系统疾病相混淆 , 特别是基层医院 , 因 PWS 报道较少 , 大多数医生对本病的认识也较少。本组 26例患儿诊断为新生儿缺氧缺血性脑病的 15 例 (57%), 新生儿窒息 3 例 (11%), 脊肌萎缩症 1 例 (3%),占总数的 73%。

本组 26 例患儿中均存在哭声弱 , 吃奶差、吸吮无力的15 例 , 占 57% ；入院后大多被误诊为感染性疾病 , 呼吸系统疾病。本组病例诊断新生儿败血症的 6 例 (23%), 新生儿肺炎1 例 (3%)。本组病例发现的特殊面容不典型 , 仅有 7 例 (30%)面容异常 , 表现为下颌小 , 牙龈较为突出 , 较文献报道少［5］；本组病例的患儿平均出生体重低于同胎龄平均体重［7］, 考虑可能存在宫内发育阻滞 , 与有关文献报道［5］相同 ；但外生殖器发育不良发生率却较高 24 例 (92.3%), 可能与病例数少产生偏倚、或外生殖器发育不良的指标更容易引起医生的注意有关。本组已确诊的 26病例中母源性同源二倍体和父源性 15q11.2-q13 区域缺失的病例临床表现略有不同 , 父源性特殊面容男性隐睾的发生率略高 , 母源性小阴唇的发生率略高。

PWS 患儿因其新生儿期临床表现不典型 , 极易造成误诊 ,本组病例回顾了 2004 年 1 月 ～2013 年 1 月在本院新生儿科住院的 26 例符合 Holm 等［2］提出的临床诊断标准和 Gunay-Aygun 等［1］提出的推荐筛查标准的新生儿进行总结分析 , 旨在加深对 PWS 的认识 , 减少误诊率。本组病例入院时误诊率100%, 也与基层医院对该病的认识较少有关 , 随着医学的发展 , 对该病的报道及检查方法以及查阅文献的方便逐渐对该病有了进一步的认识 , 尽管有的机制尚不清楚 , 还有待进一步的研究。

本院在 2009 年 1 月 ～2013 年 1 月发现的 11 例符合 Holm等［2］提出的临床诊断标准和 Gunay-Aygun 等［1］提出的推荐筛查标准的新生儿在一般治疗未见明显好转的情况下做了甲基化特异性 PCR(MS-PCR)法确诊 ；确诊病例进一步采用甲基化特异性 - 多重链接探针扩增 (MS-MLPS)技术对于不同的缺陷机制进行鉴别 , 查出 7 例为父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 , 4 例为母源性同源二倍体。其余病例皆因当时条件所限未做检查转院或放弃治疗。随访其中6例在外院确诊为父源性 15q11.2-q13 区域缺失型 , 3 例为母源性同源二倍体 , 6 例放弃治疗出院 , 其中 3 例已死亡。

综上所述 , PWS 在住院患儿中的发病率并不低 , 增加对该病的认识 , 若发现新生儿中枢性肌张力低下、皮肤色素减退 , 外生殖器发育异常、特殊面容等表现 , 要早期筛查 , 可以减少误诊 , 减少家属不必要的花费。另外 , 早期诊断也可以及时对症处理改善患儿预后。

［1］Gunay-Augun M, Schwartz S, Heeger s, et al. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria.Pediatrics , 2001,108(5):E92.

［2］Holm VA, Cassidy SB, Buter MG, et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics, 1993,91(2):398-402.

［3］Vogels A,Van Den Ende J, Keymolen K, et al. Minimun prevalenve, birth incidence and cause of death for Prader-Willi syndrome in Flander.Eur Jhum Genet, 2004,12(3):238-240.

［4］Thomson AK, Glssson EJ, Bittles AH. A long-term populationbased clinical and morbidity review of Prader-Willi syndrome in Western Australia. J Intellect Disabil Res, 2006,50(1):69-78.

［5］詹世娜 ,何玺玉 ,王春枝 ,等 .新生儿 Prader-Willi 综合征 13例临床表型分析 .中国循证儿科杂志 , 2012,7(3):203-204.

［6］Marshall S, Teasell R, Bayona N, et al. Motor impairment rehabilitation post acquired brain injury. Brain Inj, 2007,21(2):133-160.

［7］邵肖梅 ,叶鸿瑁 ,丘小汕 .实用儿科学 .第 4 版 .北京 :人民卫生出版社 , 2011:954.

Analysis of misdiagnosis of neonatal Prader-Willi syndrome

TANG Jun, GU Xian-fang, MA You-feng. Kaifeng Children’s Hospital, Kaifeng 475000, China

Objective To analyze the clinical manifestations of neonatal Prader-Willi syndrome, in order to early diagnosis and reduce misdiagnosis. Methods Retrospectively analyzed syndrome clinical manifestation, diagnosis of 26 newborn children with Prader-Willi, summarized the clinical characteristics and misdiagnosed reasons. Results All 26 cases were characterized by different levels of the whole body skin pigment loss, low central muscle tension, low crying; 13 cases of parent source sex 15q11. 2-q13 region lack, sucking weakness 11 cases (84.6%), small jaw 7 cases(53.8%), male cryptorchidism 9 cases(69.2%), women’s labia minora 4 cases(30.7%), decreased fetal movement 6 cases (46.2%). For 7 cases of maternal homologous diploid, male sex cryptorchidism 2 cases(28.5%) and women nympha 3 cases(42.8%), sucking weakness 4 cases (57.1%), decreased fetal movement 3 cases (42.8%). Conclusion The clinical manifestations of neonatal Prader-Willi syndrome is not typical, so it is easy misdiagnosis. When children with systemic skin pigment loss, low central muscle tension, low cry, timely screening should be performed for early diagnosis.

Newborn; Prader-Willi syndrome; Low central muscle tension

2014-04-10］

475000 开封市儿童医院新生儿科