田 昕,苟伟会,陈 鹏,张思瑾,许 忠

(吉林大学第二医院 儿科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患儿，男，5岁，因反复左侧鼻塞、流涕、左眼睑肿胀2个月，黑便3天入我院儿科。

患儿入院前2个月无明显诱因出现左侧鼻塞、流涕，左眼睑出现肿胀，下眼睑淤青，于院外抗感染治疗后无好转，就诊于我院耳鼻喉科，行鼻窦CT检查，报告示：左眼眼睑及内眦部软组织肿胀，左眼眶内壁改变，不除外内壁骨折，左侧筛窦及左侧上颌窦密度增高影，左眼肌锥外间隙条片影，考虑炎性病变所致。临床诊断为急性鼻窦炎、眶内蜂窝组织炎，行左侧鼻窦开放术，术中见左侧中鼻甲黏膜糜烂，左侧筛窦及上颌窦内有较多粘灰黄色脓性分泌物，手术后给予抗感染、糖皮质激素治疗，患儿眼睑肿胀明显减轻，鼻塞症状明显缓解，术后病理回报：(左侧鼻腔、鼻窦)送检为炎性渗出和坏死组织。入院前1个半月患儿再次出现左侧眼睑肿胀，严重鼻塞、流涕，行眼眶CT(冠位+轴位)示：左侧面颊部、眼眶、眼睑及内眦区软组织增厚。左侧上斜肌增粗。左眼眶下壁骨质不规整，左侧眶内壁、部分筛板、左侧上颌窦内壁骨质不连续。左侧筛窦、左侧鼻腔及左侧上颌窦窦腔密度增高，呈近似软组织密度影。于我科抗感染治疗2周后明显好转出院。入院前3周患儿又出现上述症状，伴有发热，体温波动在37.0℃-38.0℃之间，第2次入我院耳鼻喉科，诊断为：慢性鼻窦炎急性发作，眶内蜂窝织炎。于入院前2周行鼻内镜下左侧鼻腔坏死组织清理术。术中见左侧中鼻甲黏膜部分坏死，全组筛窦内充满干酪样坏死组织，上颌窦窦口周围及窦腔内充满干酪样坏死组织。术后病理回报示：(左侧鼻腔)送检组织内纤维组织增生，有坏死及钙化，间质内有炎细胞浸润，浆细胞丰富。术后予抗感染、对症及激素治疗。但患儿仍有发热，入院前3天出现黑便，以消化道出血第2次入我科。

入院查体：一般状态欠佳，左颈部可触及4 cm×2 cm大小肿大淋巴结，有融合，质硬，活动度差。右侧颈部可触及2 cm×1 cm大小肿大淋巴结，活动度差。左眼睑肿胀，右侧鼻背部可见一1.5 cm×1.00 cm小坏死结痂，心肺听诊无异常，腹软，剑突下和脐周部有轻度压痛，肝脾肋下未触及。神经系统查体无异常。

辅助检查：腹部超声示：胰腺回声饱满，回声减低，盆腔内可探及游离性液性暗区，较深处约3.4 cm。提示：胰腺不正常回声，腹腔积液。颈部淋巴结超声示：双侧颈部大血管旁及颌下均可见多个淋巴结样回声，左侧颈部较大者为3.5 cm×1.7 cm，右侧颈部较大者为2.1 cm×0.9 cm，皮髓界限不清，形态尚规则。血常规：白细胞总数5.1×109/L，中性粒细胞百分比71.1%，淋巴细胞百分比21%，红细胞计数2.7×1012/L，血红蛋白含量70 g/L，血小板计数84.0×109/L。CRP 8.69 mg/dl。便常规：红细胞0-2/HP，潜血阳性。真菌D-葡聚糖检测阴性。免疫球蛋白正常。血沉10.0 mm/第1小时，凝血功能正常。肝功、肾功、心肌酶学：谷丙转氨酶98 U/L，谷草转氨酶189 U/L，白蛋白21.3 g/L，总胆红素20.30 μmol/L，直接胆红素12.06 μmol/L，胆碱脂酶3049 U/L，肌酸激酶同工酶36.8 U/L，钠136.0 mmol/L，降低，余血离子大致正常。胰腺功能：血淀粉酶273.0U/L，脂肪酶225 U/L，均升高。尿常规检查：蛋白质2+，白细胞4.7/HPF，红细胞136.4/HPF。

诊疗经过：入院后给予禁食水，补液及头孢吡肟抗感染、氨甲苯酸止血、米乐松静点及对症治疗。入院第2天超声引导下行颈部淋巴结穿刺活检，取出淋巴组织送病理，同时请病理科给第2次手术鼻窦组织行免疫组化检查。患儿仍有间断发热，排暗红色大便，精神萎靡，复查血常规：白细胞总数3.2×109/L，中性粒细胞百分比75.1%，淋巴细胞百分比18.0%，红细胞计数2.35×1012/L，血红蛋白含量66 g/l，血小板计数86.0×109/L。白细胞和血红蛋白下降。DIC初筛试验：抗凝血酶80%，D-二聚体1 186.0 ng/ml，纤维蛋白(原)降解产物12.0 mg/L。D-二聚体明显升高，纤维蛋白原降解产物升高。复查凝血功能：纤维蛋白原测定1.57g/L，凝血酶时间27.4s。纤维蛋白原降低，凝血酶时间延长。考虑患儿病情危重，有消化道出血、急性胰腺炎、DIC倾向和发生噬血细胞综合征的可能，故转入ICU进一步治疗，转ICU后病理回报：颈部淋巴结穿刺组织和鼻窦组织免疫组化染色结果:EBER(+)、CD2(+)、CD3(-)、CD20(-)、Ki67(阳性率80%)、TIA-1(+)、CD56(+)、TdT(-)、CD30(-)、MPO(-)、CK7(+)、PAX-5(-)、AE1/AE3(-)、ALK(-)，符合NK/T细胞淋巴瘤。转入ICU 1天后家长放弃治疗，出院1天后患儿死亡。

2 讨论

鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type)属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，是2001 年WHO 淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型[1]。本病既往也称为中线(或中面部)致死性肉芽肿、中线恶网、中线特殊性外周T细胞淋巴瘤等。除鼻腔外,其他部位也可以发生，如胃肠道、咽部、皮肤、软组织、肺和睾丸等。本例报道的患儿患鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，并发生了颈部淋巴结转移。

本病在亚洲和南美洲的发病率明显高于欧洲。男性患者多见,男女比例为2-3.3∶1,中位年龄为45岁至50岁[2,3]。本病在儿童罕见。目前国内报道鼻腔NK/T细胞淋巴瘤最小年龄为8岁男孩[4]，国外报道的最小年龄为一突尼斯5岁女孩[5]。本文报道的患儿年龄5岁，为国内报道的年龄最小发病者。

鼻型NK/ T 细胞淋巴瘤的细胞属性尚存在争议，一般认为该肿瘤细胞既表达NK 细胞相关性抗原(如CD56,CD57,CD16等),也表达一些细胞毒性T细胞相关性抗原[如胞浆CD3,T细胞内抗原1(T IA-1)和颗粒酶B]。该患儿肿瘤细胞既表达CD2和TIA-1，也表达CD56，而且CD20阴性，提示该患儿的瘤细胞来源于NK细胞和细胞毒性T细胞。

NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关,80%-100% 的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤存在EB 病毒感染[6]。本病例患儿淋巴结活检免疫组化EBV阳性。同时需要指出的是该患儿病变组织免疫组化显示Ki67的阳性率为80%，Ki67是一种与细胞增殖有关的核抗原,Ki 67的增殖指数越高,病人预后越差[7]。该患儿的不良预后也证实了这一观点。

鼻NK/T细胞淋巴瘤首先发生于鼻与上呼吸道和消化道。临床表现为鼻腔、咽喉部、副鼻窦区以及扁桃体等面部中线结构的破坏。而且，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤常可累及眼眶，本文报道的患儿眼眶受累明显，表现为眼部肿胀，CT示眶内壁骨质破坏。本病还可有远处器官的受累，如皮肤、胃肠道和生殖器官，但中枢神经系很少受累。疾病后期，会出现噬血细胞综合征和弥散性血管内凝血(DIC)等全身症状。本例报道的患儿在疾病后期出现了发热、全血细胞的减少、肝功能异常等，考虑存在噬血细胞综合征的可能，本病的发生与EB病毒感染有关。Takahashi等[8]报道发生噬血细胞综合征后中位生存期仅为1至2个月。该患儿诊断时已有颈部淋巴结远处转移，并可能有胃肠道的转移(表现为消化道出血)，同时有发生噬血细胞综合征和DIC的倾向，该患儿从发病到死亡，病程2个月，预后极差。

鼻腔NK /T细胞淋巴瘤的诊断非常困难。在发病早期，症状不典型，可误诊为上呼吸道感染或鼻炎。随着疾病进展，可表现为反复的鼻窦炎、鼻塞，甚至眼部肿胀，病理上可见大片的坏死组织，而不易发现肿瘤细胞。故鼻腔NK /T细胞淋巴瘤的确诊要依靠临床表现、影像学检查、病理形态学特征及免疫表型检查相结合，甚至需要反复多部位的病理活检才能确诊。

本例患儿病初表现为鼻塞、流涕、眼睑肿胀，第1次手术后病理回报为鼻腔和鼻窦组织为炎性渗出和坏死组织，手术后患儿反复发生鼻塞和眼睑肿胀，抗感染治疗部分有效，糖皮质激素治疗有效，第2次手术病理报告可见坏死和钙化，但术后患儿仍有发热、鼻塞，眼睑肿胀明显，鼻梁皮肤可见坏死，故患儿病情不能单独用炎症解释，考虑患儿可能存在其他疾病：①鼻窦结核；②Wegener 肉芽肿：③鼻咽部的恶性肿瘤。上述疾病除临床表现相鉴别外，病理活检是确定鼻NK/T 细胞淋巴瘤的金标准。本病例鼻窦组织病理形态学及免疫表型均符合鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的诊断标准。但是病理诊断存在很大难度，容易误诊和漏诊。主要表现在：①病理取材不当。该疾病以坏死性病变为主,故病灶中心多为坏死组织,不易发现肿瘤细胞。因此,取材部位应在病灶的边缘，即病变组织与坏死灶交界处取材,多次、多部位取材可提高检出率。取材范围要足够大。②肿瘤细胞本身变异较大。肿瘤细胞可表现为大小不等的多样细胞,在未做免疫组化时很难鉴别细胞来源，尤其是合并感染和坏死时，很容易与坏死组织伴炎性浸润混淆。③对本病认识不足。因为本病临床表现不典型，在儿童的发病率很低，故未能引起充分的重视。尤其是本例患儿年龄很小，在国内鲜有报道，故增加了诊断的困难。另外，本病例也提示了早期做免疫组化的重要性，在行颈部淋巴结活检后，又给第二次手术送检的鼻窦组织进行了免疫组化染色，同样证实了本病。总之，在临床上对反复发作的鼻炎、鼻窦炎患者，常规抗感染和手术治疗无效的患者，要警惕本病，多次多部位病理检查和免疫组化染色至关重要。

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤临床进展迅速，恶性度高。对早期患者治疗上倾向于放疗或放化疗综合治疗,关于晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和复发患者的治疗仍是一个难题，因晚期病人对多种化疗药物耐药。近年来,临床上应用自体或同种异基因造血干细胞移植来治疗本病，取得了一定的疗效，为本病提供了一种新的治疗方法。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤预后很差。最近的一篇来自美国MD安德森癌症中心的报道[9]，本病的中位生存时间为4.2年，5年生存率为46%。国内报道[10]5年生存率为33.3%，晚期病人生存率更低，仅7%-31%。

参考文献：

[1]Chan JK.The new World Health Organization classification of the lymphomas:the past,the present and the future[J].Hematol Oncol,2001,19:129.

[2]Chim CS,Ma SY,Au WY,et al.Primary nasal natural killer cell lymphoma:long-term treatment outcome and relationship with the International Prognostic Index[J].Blood,2004,103(1):216.

[3]Lee J,Kim WS,Park YH,et al.Nasal-type NK/T cell lymphoma:clinical features and treatment outcome[J].Br J Cancer,2005,92(7):1226.

[4]张正祥,安晓静,石群立,等.儿童NK/T细胞淋巴瘤3例临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2009,16(2):88.

[5]Zeglaoui I,Belcadhi M,Sriha B,et al.Nasal NK/T-cell lymphoma in the paediatric population.Two case reports[J].B-ENT,2009,5(2):119.

[6]Peh SC,Quen QW.Nasal and nasal type natural k iller(NK)/T-cell lymphoma:immunophenotype and Epstein-Barr virus(EBV) association[J].Med J Malaysia,2003,58(2):196.

[7]Kim SJ,Kim BS,Choi CW,et al.Ki 67 expression is predictive of prognosis in patients with stage Ⅰ/Ⅱ extranodal NK/ T-cell lymphoma,nasal type[J].Ann Oncol,2007,18(8):1382.

[8]Takahashi N,Miura I,ChubachiA,et al.A clinicopathological study of 20 patients with T/Natural Killer (NK) 2cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal2type NK/T2cell lymphoma[J].Int J Hematol,2001,74(3):303.

[9]Li S，Feng X，Li T，et al．Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type:a report of 73 cases at MD Anderson cancer center[J]．Am J Surg Pathol，2013，37( 1):14.

[10]杨拴盈,张王刚,赵新汉,等.鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病理特征及预后分析[J].现代肿瘤医学,2005,13(3):349.