曹 慧 章星琪

I型超敏反应性疾病的免疫治疗进展

曹 慧 章星琪∗

免疫疗法治疗I型超敏反应性疾病已有100多年，分为特异性治疗及非特异性治疗两种，特异性治疗包括变应原免疫疗法、变应原重组基因疫苗和T细胞表位肽免疫治疗，其中变应原免疫疗法又分为皮下及舌下免疫治疗；非特异性免疫治疗包括单克隆抗IgE抗体治疗、FcεRI靶向治疗和可溶性IL－4R治疗。

I型超敏反应疾病； 免疫治疗

近年来，I型超敏反应性疾病的发病率逐渐增加，在工业化国家中超过25%的人口患有I型超敏反应性疾病，1既往常规使用抗过敏治疗，能对症处理及抗炎症介质。随着分子生物学和免疫学的快速发展，人们对I型超敏反应的发病机制有了更深入的认识，在此基础上发展出一些新的免疫疗法，期望能够对因治疗。本文对此方面进行了总结。

1 I型超敏反应的简述

1.1 定义 超敏反应(hypersensitivity)是指机体在接触到某种抗原且致敏后，再次受到相同抗原刺激时，表现出增高的敏感性或增强的反应性，机体功能紊乱或组织细胞损伤，又称为变态反应(allergy)。Gell和Coombs根据超敏反应发生机制和临床特点将其分为I型(速发型)、II型(抗体介导型)、III型(免疫复合物介导型)和IV型(T细胞介导型)。

I型速发型超敏反应(Type I immediate hypersensitivity reaction)又称过敏反应(anaphylaxis)，主要特征为机体针对外来的特异性抗原(变应原)所产生的持续性的高IgE抗体状态。

1.2 机制 变应原初次进入机体后，被APC摄取降解，与MHC II类分子结合，提呈并激活特异性T细胞，分化为Th2细胞，产生多种细胞因子(如IL－4，IL－5，IL－9，IL－10和IL－13)，促进B细胞产生特异性IgE类抗体，在外周组织中通过高亲和力的IgE受体(FcεRI)与肥大细胞和嗜碱粒细胞结合。当相同的变应原再次进入机体后，迅速与已致敏的肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE抗体结合，触发致敏靶细胞脱颗粒及释放多种炎性介质，导致小血管及毛细血管扩张、通透性增强，平滑肌收缩，腺体分泌增加，引起皮肤黏膜、呼吸道、消化道或全身性的过敏性反应，临床上表现为荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性胃肠炎、过敏性休克等疾病。

2 特异性免疫治疗

2.1 变应原免疫疗法 1911年，Leonard Noon and John Freeman提出了变应原免疫疗法的概念，他们猜测患花粉症患者的症状来自于花粉的毒素，通过给患者注射花粉毒素并逐渐加大注射剂量来刺激免疫系统对抗毒素，患者的症状可减轻甚至消失。变应原特异性免疫疗法主要指通过给予患者引起超敏反应的变应原，并逐渐增加剂量来使患者对其产生耐受，最终使患者的临床症状及体征减轻甚至消失的一种脱敏疗法。现在给予变应原的途径主要有两种:皮下免疫途径及舌下免疫途径。

2.1.1 皮下免疫治疗(Subcutaneous Immunotherapy，SCIT) 皮下免疫治疗I型超敏反应性疾病已经有100多年的经验，其机制是诱导特异性T细胞从原来生成Th2细胞变为生成Th1细胞，减少IL－4、IL－5等细胞因子的生成从而减少特异性IgE抗体的生成。另外可诱导调节性T细胞(Treg)分泌IL－10及TGF－β，从而下调过敏性的免疫反应，其中IL－10可促使特异性IgG4抗体生成增多并使特异性IgE抗体产生减少，而TGF－β可使特异性IgA抗体生成增加。2大量临床实验已确证SCIT治疗I型超敏反应性疾病的有效性，但SCIT需要长时间多次注射变应原，实际应用中有一定困难，在某些高敏患者身上可能会增加发生严重的或致死性的过敏反应的风险。3，4

2.1.2 舌下免疫治疗(Sublingual immunotherapy，SLIT) 为了使I型超敏反应性疾病的变应原免疫治疗更为安全及方便，在20世纪早期时出现了经“口”给药的方法。1986年出现首例舌下滴服微量屋尘螨提取液治疗屋尘螨过敏的报道，证明了SLIT的临床有效性。SLIT是指将变应原提取物置于舌下使其吸收的免疫治疗方法，它可以使体液免疫及细胞免疫发生改变，从而改变对变应原的反应性。有文献报道在给予花粉的SLIT后能使剂量及时间依赖性、特异性IgG1、IgG4和IgG2抗体升高。5另外，SLIT可以诱导Treg细胞的产生，从而抑制变应原特异性T细胞的增殖及细胞因子的产生。6近年来SLIT已成为特异性免疫治疗的最佳治疗选择，因为其具有与SCIT相似的有效性及比SCIT更高的安全性。7SLIT最常见的局部不良反应为口腔瘙痒、喉咙刺激、鼻炎、眼睛瘙痒、恶心及胃肠道不适，8系统性不良反应一般为哮喘及鼻结膜炎，9均为轻微、短暂、自限性。10严重的过敏反应虽然极少发生，但也有文献报道在治疗的第2天出现全身瘙痒、呼吸困难、头晕等症状，11故在给予患者SLIT后仍需密切观察有无不良反应的发生。

2.2 变应原重组基因疫苗 重组基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码变应原的基因重组后插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。变应原免疫疗法所用的变应原提取物由于生产批次的不同会使药物中提取物的浓度差异较大，而变应原重组基因疫苗可使提取物的浓度保持一致，使治疗标准化。其他优点还有:可以为不同的患者量身定制符合其病情需要的疫苗；可以给予更精确、最佳剂量的药物；可以修改与IgE结合的抗原肽结构使其具有更高的安全性等。12现有的重组基因疫苗如从屋尘螨中重组的Der p1或Der p2，从猫皮屑中重组的Fel d1，从桦树花粉中重组的Bet v1、Bet v2或Bet v4，从花生中重组的Ara h1，可使治疗更有效，不良反应更少。13另外将人工合成的具有刺激免疫应答的CpG序列的寡脱氧核苷酸与变应原疫苗或重组变应原疫苗连接在一起，可增强Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化，14以及诱导Treg生成15而发挥抑制I型超敏反应的作用。

2.3 T细胞表位肽免疫治疗 T细胞表位肽是指天然变应原被抗原提呈细胞摄取加工提成的供T细胞特异性识别的肽段，将其提取或人工重组制成疫苗，可诱导特异性T细胞无能或干扰主要组织相容性复合物(MHC)－抗原肽二联体的生成，阻断B细胞活化，抑制IgE的产生。16其优点为有确定的结构，易于制备，安全性较大。但也存在一些限制的地方，如某些变应原存在多个T细胞表位肽，或存在多个亚型，亚型与亚型之间或不同变应原之间可能存在交叉反应，17不同的患者对同一T细胞表位肽的反应不同，B细胞与T细胞可能识别同一表位肽增加发生全身不良反应的风险，过量的表位肽可能会导致自身免疫反应。蜜蜂毒过敏、猫过敏、花粉过敏都可用T细胞表位肽进行免疫治疗。

3 非特异性免疫治疗

3.1 单克隆抗IgE抗体治疗 利用DNA重组技术，制备抗IgE抗体，此抗体与血清中游离IgE结合从而中和游离IgE、阻止IgE与肥大细胞的结合。18单克隆抗IgE抗体可用于治疗过敏性或非过敏性哮喘、花生过敏、过敏性鼻炎、花粉过敏、屋尘螨过敏、动物皮屑过敏等多种超敏反应性疾病，19是一种安全、有效的免疫治疗方法，与变应原免疫治疗联合治疗超敏反应性疾病可提高有效率及减少不良反应。20

3.2 FcεRI靶向治疗 IgE与效应细胞上高亲和力FcεRI受体结合是超敏反应发生的第一阶段，干扰IgE高亲和力受体α链(FcεRIα)与IgE的结合是预防IgE介导的I型超敏反应的直接方法。Toshiro Takai等用基因工程的方法构建表达了人源化抗人FcεRIα单抗Fabs片段，通过靶向破坏FcεRIα，产生FcεRI缺乏的小鼠，可抵御过敏性疾病。

3.3 可溶性IL－4R治疗 IL－4在IgE合成调节中起重要作用，变应原刺激特异性T细胞产生IL－4，使特异性T细胞分化为特异性Th2细胞，继续分泌更多的IL－4等细胞因子，促进肥大细胞的增殖及诱导B细胞产生特异性IgE抗体。抗IL－4抗体可明显抑制IgE的生成，从而达到治疗超敏反应性疾病的目的。

4 展望

现今治疗I型超敏反应性疾病的免疫治疗方法有很多，特异性免疫治疗需要查明具体的变应原或者其抗原肽。但患者的过敏原不明，或者不同患者对同一变应原的特异性免疫治疗的反应相差较多，同一患者对多种变应原均发生超敏反应，则单一的变应原特异性免疫治疗的效果将不明显，故人工合成多种变应原抗原肽组成的疫苗将可改进此种情况。在非特异性免疫治疗方面主要侧重于减少特异性IgE的产生及阻断IgE与效应细胞表面的高亲和力受体结合，单一使用一种治疗方法的有效率可能较低，不良反应较大，故将特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗联合，一方面可增加有效率，另一方面可降低不良反应发生的几率，提高安全性。免疫治疗方法的研究与改进需要依赖多学科共同努力，免疫治疗的发展将会为无特效药治疗的超敏反应性疾病提供另一种治疗手段，改善更多患者的生活质量。

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(收稿:2013－04－09 修回:2013－05－27)

Immunotherapy for type I hypersensitive diseases

CAO Hui，ZHANGXing-qi.DepartmentofDermatology，The First Affiliated Hospital ofSun Yat－sen University，Guangzhou，510080

Immunotherapy in the treatment of type Ihypersensitive diseases，which involves specific and nonspecific immunotherapy，has been over 100 years.The specific immunotherapy includes allergen immunotherapy，recombinantallergens vaccine and T－cell peptide－based therapy.In addition，the allergen immunotherapy consists of subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy.The nonspecific immunotherapy includesmonoclonalanti－IgE antibody therapy，targeted therapy of IgE binding receptors and soluble IL－4 receptor therapy.

type I hypersensitivity desease；immunotherapy

中山大学附属第一医院，广东广州，510080

∗通信作者