刘俊朝， 俞建， 时毓民

肾病综合征临床以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿为特征，是儿童最常见的肾脏疾病，且是儿童肾功能衰竭的首要原因。但是肾病综合征的病因仍未阐明清楚。其发病机制可能与免疫功能存在因果关系，体液免疫和细胞免疫的研究均支持肾病综合征存在免疫功能紊乱的设想，但免疫调节系统如何参与该病的发生、发展仍无定论。因此，肾病综合征中免疫功能的变化机制仍是该病面临的重大课题[1]。

细胞免疫对原发性肾病综合征的发病机制更倾向于分化的未成熟细胞而非成熟的周围T细胞[2]；激素敏感型复发期的肾病综合征儿童的CD34+造血干细胞要增加两倍，缓解期激素敏感型肾病综合征儿童的CD19+细胞(B细胞)减少，CD16、CD56+细胞(自然杀伤细胞)增加[3]。治疗前的肾病综合征急性期凋亡T细胞增加，在强的松治疗4周及4周至整个疗程结束后，凋亡T细胞仍然未降低[4]。治疗前外周血Th1、Th2淋巴细胞的活性可以评估原发性肾病综合征的激素敏感性，激素敏感性肾病综合征患儿以Th2活化为主，CD45RA+、CD4+、CD25+、CD45RA+、CD8+、CD25+T淋巴细胞活化增加，CD45RO+、CD4+、CD25+T淋巴细胞活化减少，而激素抵抗性肾病综合征患儿血CD45RO+、CD4+、CD25+、CD45RA+、CD4+、CD25+T淋巴细胞活化增加，CD45RA+、CD8+、CD25+T淋巴细胞活化比例很低[5]。

在原发性轻微病变肾病综合征患儿中Tregs功能受损，复发患儿白细胞介素10(IL-10)表达明显减少[6]，Th17和Tregs间相互作用可能参与了原发性肾病综合征的发展，Th17与Tregs淋巴细胞的动态变化在儿童原发肾病综合征发展中具有重要作用，原发性肾病综合征患儿中，外周血单核细胞中Th17增加，而Tregs减少，随着肾小管上皮细胞和间质损伤，Th17和Treg之间出现了动态变化[7]。

激素抵抗型肾病综合征在肾移植后约30%～50%患儿再次发生肾病，原发性肾病综合征复发患儿中血T细胞受体(TCR)稳定表达，TCR的变化和CDR3-LD的变化相似[8]。TCR/CD3复合体和自然杀伤细胞CD16异二聚体的一部分的η(zeta)链在T细胞和自然杀伤细胞活化和增殖中对信号的转导起主要作用，原发性肾病综合征儿童η(zeta)链表达变化可能是免疫紊乱的一个因素，复发的原发性肾病综合征患儿中T细胞活化，IL-2受体表达增加，但增殖能力降低，在复发患儿中TCR η链的mRNA和蛋白表达明显降低，缓解后TCR η链的表达恢复正常[9]。在原发性肾病综合征患儿中，缓解期和正常儿童相比，活化的CD4+增高，自然杀伤细胞η链无差异，在缓解期患儿中，抗-CD3+rIL-2的刺激能够增加CD4+细胞η链表达而降低自然杀伤细胞η链表达[10]。

尽管如此，激素敏感型肾病综合征并不单独是T细胞功能失常的疾病，B细胞亦参与其中，CD23介导的B细胞和CD25介导的T细胞活化都存在异常[11]。

在复发的未经治疗的患儿中，活化的CD3+淋巴细胞增加，而CD19+B细胞减少；激素依赖性的在隔日激素治疗后复发的患儿CD4+绝对计数和比例都减少，而CD19+B相对增加，未经治疗缓解的患儿表现CD4+减少，CD8+和活化的CD3+增加，激素诱导缓解的患儿表现为CD4+抑制，B细胞上调[12]。

在复发患儿中，无论是尿sCD25还是血sCD25均升高；未经治疗的复发患儿sCD25和总IgE呈负相关性[13]。肾病综合征中IL-13上调可使IgE升高，表达IL-13的CD3+细胞在复发肾病综合征患儿中升高，复发的激素抵抗型肾病综合征患儿的IL-13基因表达增加，并和IgE有关[14]。微小病变患儿经常和过敏及IgE有关，过敏倾向可能和激素敏感型初始发病周期性相关。初发的激素敏感型肾病综合征发病在秋季呈高发趋势并且和患儿血高IgE水平相关，激素敏感型肾病综合征的复发在春季呈发病高峰，且通常是上呼吸道感染的结果[15]，这可能和STAT基因相关，在微小病变肾病综合征和正常儿童中检测出STAT6等位差异频率增加，且该基因第一外显子的变异和微小病变型肾病综合征的易感性相关，而IL-4Rα的变异和临床有关，这和IL-4Rα在微小病变中的多态性的差异有关[16]。

肾小球中的IgM可以作为微小病变严重性的一个标志。有IgM沉积的微小病变患儿对环孢霉素要比对环磷酰胺的效应好[17]。IgM抗体直接或与肌动蛋白一起抗ATP合成酶β链[18]。而在激素抵抗型、频复发和激素依赖型肾病综合征患儿的血清IgG水平和IgG/IgM的比值降低[19]。

激素敏感型肾病综合征患儿中存在Ⅰ/Ⅱ型细胞因子失调。Ⅱ型细胞因子的表达和分泌在激素敏感型活动期中占优势，IL-18和Ⅱ型细胞因子和免疫反应相关，激素敏感型活动期与缓解期及正常儿童相比，CD3+/CD69+/IL-4+T细胞和IL-4、IL-13、IL-18水平升高，相反CD3+/CD69+/IFN-γ+T细胞和IFN-γ降低。在激素敏感型儿童发病的各个阶段，血清IL-18和IL-4、IL-13呈明显相关性[20]。血清IL-1β和IL-6在初发患儿中升高，而在复发中达到最高值。初发和复发的原发性肾病综合征患儿血清肿瘤坏死银子(TNF)和尿β-2微球蛋白分泌升高，因此，血清IL-1β和IL-6、TNF可用于筛选初发和复发的原发性肾病综合征患儿[21]。IL-5和IL-13在激素敏感型中升高，而IL-6和IL-10在激素抵抗型肾病综合征中升高，而且IL-10仅在过敏性患儿中表达升高；另一方面IgE和疾病活动无关，提示IgE在肾病综合征患儿中起协同作用，IL-5、IL-13在过敏性的激素敏感型肾病综合征患儿中升高，可能参与促进sIgE的产生，而IL-4进行细胞因子调控[22]。

树突细胞分泌具有活性的IL-12和IL-12B启动区的等位多态性有关，该基因编码IL-12 p40亚单位。激素依赖性患儿IL-12B等位基因纯合子频率比非激素依赖性的更高，且IL-12的分泌与该基因形态相关[23]。sIL-12R可作为微小病变肾病综合征的一个抑制因子，当微小病变肾病综合征持续缓解，sIL-12R恢复正常水平[24]。IL-18被认为是一个免疫反应的重要调节因子，在肾病综合征的发展中起重要作用。尿IL-18和血IL-18及尿蛋白呈正相关，在原发性肾病综合征复发患儿中发现血、尿IL-18分泌增加，因此尿IL-18的变化与原发性肾病综合征的活动性相关[25]。

在肾病综合征发病时，血、尿血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)升高，在激素治疗后降低，但仍高于正常儿童，而CD3/GCR在复发中降低[26]，经治疗后，GCR在淋巴细胞表达降低50%，而单核细胞降低约20%，但单核细胞中GCR表达降低和皮质醇浓度无关，缓解期GCR表达升高但和治疗前无差异[27]。对糖皮质激素反应减弱或对其依赖可能和P-gp过表达有关，和从未使用过糖皮质激素的正常儿童相比，肾病综合征患儿CD3/P-gp要高，在激素依赖型和频复发患儿中更加明显；激素依赖型患儿CD3/P-gp百分值是非频复发的两倍[28]。GRO家族和内皮细胞功能有关，它的表达受NF-κB的调节，可能是引起微小病变中Th2相关的肾小球通透因子[29]。

C1q肾病(C1qNP)是肾小球肾炎中的一个特殊类型，系膜区免疫球蛋白和补体沉积，以C1q为主，C1q在一些肾病综合征患者中起决定性因素[30]，成人的C1q肾病综合征患儿的临床表现、病史、病理过程往往错综复杂，但主要表现微小病变或局灶节段性硬化(FSGS)的足细胞损伤以及免疫复合物介导的肾小球病变，其中约2/3的微小病变或1/3的FSGS的肾病综合征患者可以完全缓解，约1/2的增生性肾小球肾炎患者病情可保持稳定[31]；儿童期C1q肾病表现多样，随访后部分儿童肾脏C1q沉积可以消失，大部分儿童表现为微小病变，然而重复肾活检后部分患儿可转变为FSGS，因此临床上需要长期随访[32]；C1q肾病患儿的1年和5年肾存活率分别为94%和78%，而以肾病综合征表现的C1q肾病的1年和5年肾存活率分别为88%和49%[33]；儿童C1q肾病发病率较高，男童发病率约为50%，肾病综合征的C1q肾病激素抵抗率较高，但联合其他免疫抑制剂可以得到较好疗效[34]；C1q肾病患儿需要长期的钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸酯来维持缓解，但所有的患儿都能达到和维持临床缓解[35]；随访重复肾穿活检后发现C1q在部分肾病综合征患儿的肾组织中消失[36]。

人类白细胞抗原(human leukocyte antigens，HLAs)在肾病综合征中亦起着主要作用，但HLAs和儿童微小病变肾病的关系是千变万化的。埃及的肾病综合征儿童Ⅰ类HLA抗原和其他地区人口既有相似性又有差异性，HLA-B27和本地区患儿肾病综合征有着最大联系，这在以前尚未报道过。除此以外，HLA-A11、HLA-B13和HLA-B12的位点亦和微小病变肾病综合征有关[37]。台湾的激素敏感型肾病综合征儿童和其他地区儿童的HLA存在差异。台湾地区激素敏感型肾病综合征儿童中发现HLA-DR11所占比例要比其他类型的HLA有明显不同，HLA-DR11的比率明显高于其他类型HLA，而HLA-DR14却相对较少；在频复发患儿中，HLA-DR4的比率更大，而HLA-DQB1*0602却相对较小；在对左旋咪唑有效应的儿童中，HLA-DR9和HLA-DQB1*0303比率的比率更大，而HLA-DR13却相对较小；而HLA-DQB1*0401在IgM肾病综合征的比率更高[38]。

综上所述，免疫功能紊乱在肾病综合征发病机制中已经取得了很多进展。研究证实，儿童肾病综合征的发生、发展、转归都与免疫功能的紊乱密切相关，不仅适应性免疫参与其中，而且固有免疫在其发病过程中亦不可忽视，但仍有许多问题仍待研究，进一步综合研究免疫功能参与儿童肾病综合征的发生、发展，为寻求更加完善的治疗方案提供新的途径与思路。

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