李昱霖，梁志欣，王 彬，朱 曼，骆海伦，陈良安，佘丹阳（.解放军总医院呼吸科，北京 0085；.解放军总医院胸外科，北京 0085；.解放军总医院药品保障中心，北京 0085）

替加环素不良反应回顾性分析

李昱霖1，梁志欣1，王 彬2，朱 曼3，骆海伦1，陈良安1，佘丹阳1（1.解放军总医院呼吸科，北京 100853；2.解放军总医院胸外科，北京 100853；3.解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

目的：提高对替加环素不良反应的认识，为临床合理用药提供参考。方法：通过检索文献，对替加环素不良反应病例中患者一般情况、原患疾病、不良反应类型、不良反应发生时间、治疗方法及转归等进行分析，同时报道1例使用替加环素后引起低血糖反应患者的诊疗过程，并结合文献进行分析。结果：共检索出10例替加环素不良反应的个案报道，其中胰腺炎8例，腹泻1例，凝血功能异常1例。本文报道的1例78岁男性患者诊断为重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化，机械通气过程中，痰培养多次为多重耐药鲍曼不动杆菌，在使用替加环素静脉滴注后出现顽固性低血糖。结论：应用替加环素时，应高度警惕其不良反应的发生，确保安全用药。

替加环素；药品不良反应；低血糖

替加环素（tigecycline）为首个用于临床的甘氨酰四环素类（glycylcyclines）新型广谱抗生素，具有超广谱的抗菌活性，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、厌氧菌，特别是泛耐药致病菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和泛耐药鲍曼不动杆菌）均具有非常高的活性[1-2]。主要用于治疗成年患者复杂皮肤、软组织感染和复杂腹腔内感染，如烧伤感染、深部软组织感染等[3]，近年来也用于社区获得性肺炎的治疗。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[4]推荐替加环素用于泛耐药鲍曼不动杆菌所致的院内获得性肺炎。

替加环素于2005年6月被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，2011年12月在中国上市，迄今为止国内应用较少，对于其不良反应国内外仅有个别病例报道，主要包括急性胰腺炎、碱性磷酸酶升高、严重凝血功能障碍等[5-10]。本文对10例替加环素不良反应的个案进行回顾性分析，同时报道1例替加环素致低血糖的病例，提高临床对替加环素不良反应的认识以促进合理用药。

1 资料与方法

以“tigecycline AND adverse reaction”、“tigecyclineAND adverse events”等为关键词检索PubMed、Embase数据库（2005年 – 2013年6月），以“替加环素”与“不良反应”等为关键词检索万方数据库、CBM数据库（2005年 – 2013年6月），剔除重复的病例，检索到9篇相关文献，共计10例替加环素不良反应的个案报道。

2 结果

2.1 一般资料

10例替加环素不良反应的个案报道中，男性5例，女性4例，未知1例，年龄9 ～ 69岁，平均年龄（48.89 ± 20.48）岁。

2.2 原患疾病

10例个案报道中应用替加环素的原因分别是:肺部感染2例，皮肤软组织感染2例，慢性骨髓炎2例，人工髋关节感染、动脉炎、败血症、腹膜炎各1例。

2.3 不良反应类型

10例不良反应中胰腺炎8例（7例以恶心、呕吐为首发症状，1例以腹痛为首发症状）[11-14]，腹泻1例[15]，凝血功能异常1例[16]。其中，8例替加环素致胰腺炎的个案报道中，7例无饮酒史，1例不详；4例无高脂血症，1例有高脂血症病史，但血脂水平已控制到正常范围，3例不详。1例凝血功能异常者既往无任何明确及潜在的肝脏疾病。1例腹泻者既往史不详。

2.4 不良反应发生时间

10例不良反应中，应用替加环素后的第0、1、3、5、6、7、14天分别有1、1、1、1、1、3、2例患者出现不良反应。

2.5 治疗方法

10例病例均在明确诊断后停用替加环素；更换其他抗生素，如磷霉素等；并做相应的对症处理（如胰腺炎者禁食、静脉补液，疼痛严重者止痛，腹泻者给予蒙脱石散止泻，凝血异常者补充维生素K等）。

2.6 转归

10例替加环素所致的不良反应均在停药后痊愈。8例胰腺炎者在停用替加环素后2 ～ 12 d缓解（其中6例于停药3 ～ 5 d后症状即缓解），在停用替加环素5 ～ 43 d后血清淀粉酶和脂肪酶恢复正常。1例凝血功能异常者于停用替加环素1 d后各项凝血功能指标（PLT、INR、APTT等）均好转。1例腹泻者亦于停用替加环素1 d后好转，2 d后痊愈。

3 替加环素致低血糖反应典型病例

患者，男性，78岁，主因“胸闷气短6月余，加重3 d”于2013年2月17日入住我院呼吸科。患者自2012年7月开始出现胸闷、气短，间断发作，进行性加重，既往于2008年因“贲门癌”在我院行近端胃切除，食管胃弓下吻合术。查体示一般情况可，无发热，双肺呼吸音低，可闻及散在湿啰音，胸部CT提示双肺间质纤维化并肺气肿、肺大疱。入院诊断为“肺间质纤维化，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺气肿，肺大疱，Ⅱ型呼吸衰竭，肺性脑病，贲门癌术后”。

入院后给予抗感染、营养、补液、吸氧、对症支持治疗后症状略有缓解，4月11日病情加重，4月17日呼吸衰竭行气管插管＋呼吸机辅助呼吸，同时转入重症监护室。5月27日行气管切开术，术后体温出现升高，最高达38.7 ℃，WBC 11.6×109·L-1，CRP 12.9 mg·dL-1，血糖在正常范围，胸部CT提示双肺感染性病变，多次痰涂片发现大量革兰阴性杆菌，多次痰培养结果为多重耐药鲍曼不动杆菌，考虑鲍曼不动杆菌为患者肺部感染的致病菌，遂先后给予米诺环素（100 mg，q 12 h）胃管注入，亚胺培南西司他丁钠（0.5 g，q 6 h），头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h）进行抗感染治疗，效果不佳。于6月14日加用替加环素（50 mg，q 12 h），效果亦不显著。6月19日调整替加环素给药剂量（100 mg，q 12 h）后，患者体温逐渐下降至37.0 ℃左右，WBC、CRP及降钙素原等感染指标均有好转，但血糖水平较前明显下降，最低降至2.8 mmol·L-1，并出现腹泻等消化道症状，进一步查胰岛细胞自身抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD）均正常，肝胆胰脾超声未见明显异常。考虑低血糖为应用替加环素所致，予以持续输注50%葡萄糖注射液处理后，血糖波动在4.2 ～ 7.58 mmol·L-1。6月29日患者感染进一步加重，多脏器衰竭，于7月3日抢救无效死亡。

4 讨论

4.1 替加环素的适应证

目前多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已呈世界性流行，《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[4]推荐对于泛耐药鲍曼不动杆菌导致的院内获得性肺炎和机械通气相关肺炎可选用替加环素联合以下一种:含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素进行抗感染治疗[17-21]。

本例患者先后给予米诺环素、亚胺培南西司他丁钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠进行抗感染治疗，效果不佳，故加用替加环素，后各项感染指标均有所好转。

4.2 替加环素的不良反应

Ⅲ期临床试验已证实替加环素最常见的不良事件是胃肠道反应，如恶心、呕吐（20% ～ 45%）[22-24]，但随着其临床使用日渐增多，不良反应逐步呈现。据2004年第一季度至2009年底FDA不良事件报告系统数据库中公布的数据显示，替加环素常见不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、肝脏衰竭、低血糖，以及丙氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰基转移酶等血清水平的升高，少见不良反应有胆汁阻塞、黄疸、INR升高、恶性大疱性多形红斑[25]。该分析认定248个不良事件与替加环素相关，其中低血糖11例。

4.3 替加环素致低血糖的关联性评价

低血糖是一种由某些病理性、生理性或医源性因素致血糖低于正常水平的异常生化状态，其原因复杂，临床一般分为空腹（禁食性）低血糖、餐后（反应性）低血糖和药物（诱导性）低血糖。

空腹（禁食性）低血糖:1）内分泌代谢性低血糖；2）糖类摄入不足；3）肝源性。该患者既往无糖尿病史，此次入院后长期鼻饲匀浆膳，并经静脉输注营养液，实验室检查结果提示ICA、IAA、GAD均正常，血生化提示肝功能正常，腹部B超提示肝胆胰脾未见明显异常，结合各项检验结果，考虑以上三大类因素直接导致该患者低血糖的可能性不大。

餐后（反应性）低血糖:1）滋养性低血糖:又称胃大部切除术后低血糖，该患者曾于2008年因“贲门癌”在我院行近端胃切除，食管胃弓下吻合术，但距今已5年余，且期间未曾出现低血糖，故暂不考虑滋养性低血糖。2）糖尿病早期:表现为进食后不久血糖过高，数小时后则血糖过低[26]。该例患者应用替加环素后血糖逐步下降，与进食无关，且OGTT等各项实验室检查结果不支持糖尿病的诊断，故不考虑糖尿病早期。3）特发性功能性低血糖:多见于中年女性，主要表现为餐后2 ～ 4 h出现轻度交感神经症状，可自行缓解，空腹血糖正常。该患者为老年男性，血糖下降与进食关系不密切，故考虑特发性功能性低血糖的可能性不大。

药物（诱导性）低血糖:1）酒精性低血糖；2）降糖药物；3）其他药物的影响:β-肾上腺素受体拮抗剂等。本例患者应用替加环素后血糖开始逐渐下降，最低达2.8 mmol·L-1，且未曾用过可致低血糖的其他药物，同时已除外禁食性低血糖和反应性低血糖的可能性，故据Karch等[27]提出的药品不良反应因果关系5级判断标准，首先时间顺序合理，其次低血糖反应与替加环素不良反应类型相吻合，再次无法用该患者的疾病合理解释其出现低血糖的原因，因此认为此次低血糖的发生很可能由替加环素引起。

4.4 替加环素致低血糖的原因探讨

替加环素导致低血糖的机制目前尚不清楚。结合本例患者各项临床资料，并复习相关文献，考虑可能原因如下:1）替加环素最常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心呕吐、腹痛腹泻、消化不良等[11-15]。本例患者以“重症肺炎”入院，体温一直较高，曾行胃部分切除术，本次入院后无法经口进食，仅靠鼻饲和静脉营养维持，应用替加环素后出现腹泻等消化道反应，以上原因可致该患者热量摄入不足，消耗过多，进而影响血糖水平。2）替加环素可使丙氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰基转移酶等血清水平升高[11-14]，故其有可能通过影响肝脏功能从而使产生葡萄糖的能力降低，引起血糖水平下降。3）替加环素可能通过促进胰岛素释放、减慢胰岛素代谢清除、减少肝糖元生成、抑制糖异生或增加外周组织对葡萄糖的利用等，进而使血糖水平降低。总之，替加环素相关低血糖的原因可能并非单一机制可以解释，而是多种因素互相作用互相影响的结果，其具体原因还有待进一步研究探讨。

[1]Boucher HW, Wennersten CB, Eliopoulos GM. In vitro activities of the glycylcycline GAR-936 against gram-positive bacteria[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(8): 2225-2229．

[2]Edlund C, Nord CE. In vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936, a new glycylcycline[J]. Clin Microbiol Infect, 2000, 6(3): 159-163.

[3]Pankey GA. Tigecycline[J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(3): 470-480.

[4]陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志，2012，92（2）:76-85.

[5]Mascarello M, Papa G, Arnez ZM, et al. Acute necrotizing pancreatitis related to tigecycline[J]. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(5): 1296-1297.

[6]Prot-Labarthe S, Youdaren R, Benkerrou M, et al. Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline[J]. Pediatr Infect Dis J, 2010, 29(9): 890-891.

[7]Gilson M, Moachon L, Jeanne L, et al. Acute pancreatitis related to tigecycline: case report and review of the literature[J]. Scand J Infect Dis, 2008, 40(8): 681-683.

[8]Hung WY, Kogelman L, Volpe G, et al. Tigecycline-induced acute pancreatitis: case report and literature review[J]. Int J Antimicrob Agents, 2009, 34(5): 486-489.

[9]Bonilla MF, Avery RK, Rehm SJ, et al. Extreme alkaline phosphatase elevation associated with tigecycline[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(4): 952-953.

[10]Pieringer H, Schmekal B, Biesenbach G, et al. Severe coagulationdisorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecycline[J]. Ann Hematol, 2010, 89(10): 1063-1064.

[11]Gilson M, Moachon L, Jeanne L, et al. Acute pancreatitis related to tigecycline: case report and review of the literature[J]. Scand J Infect Dis, 2008, 40(8): 681-683.

[12]Lipshitz J, Kruh J, Cheung P, et al. Tigecycline-induced pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2009, 43(1): 93.

[13]Marshall SR. Tigecycline-induced pancreatitis[J]. Hosp Pharm, 2009, 44(3): 239-241.

[14]Prot-Labarthe S, Youdaren R, Benkerrou M, et al. Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline[J]. Pediar Infect Dis J, 2010, 29(9): 890-891.

[15]张晋萍.替加环素致严重腹泻1例[J]. 药物流行病学杂志，2011，20（12）: 660-661.

[16]Pieringer H, Schmekal B, Biesenbach G, et al. Severe coagulation disorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecycline[J]. Ann Hematol, 2010, 89(10): 1063-1064.

[17]Sopirala MM, Mangino JE, Gebreyes WA, et al. Synergy testing by Etest, microdilution checkerboard, and time-kill methods for pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(11): 4678-4683.

[18]Entenza JM, Moreillon P. Tigecycline in combination with other antimicrobials: a review of in vitro, animal and case report studies[J]. Int J Antimicrob Agents, 2009, 34(1): e1-e9.

[19]Petersen PJ, Labthavikul P, Jones CH, et al. In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2006, 57(3): 573-576.

[20]Nathwani D. Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning[J]. Int J Antimicrob Agents, 2005, 25(3): 185-192.

[21]Bergeron J, Ammirati M, Danley D, et al. Glycylcyclines bind to the high-affinity tetracycline ribosomal binding site and evade Tet(M)-and Tet(O)-mediated ribosomal protection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(9): 2226-2228.

[22]Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM, et al. Ef fi cacy and safety of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: results from a phase 3 randomized double-blind trial[J]. Int J Infect Dis, 2005, 9(5): 251-261.

[23]Breedt J, Teras J, Gardovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(11): 4658-4666.

[24]Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, et al. The ef fi cacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(Suppl 5): S341-S353．

[25]Kadoyama K, Sakaeda T, Tamon A, et al. Adverse event pro fi le of tigecycline: data mining of the public version of the U.S. Food and Drug Administration adverse event reporting system[J]. Biol Pharm Bull, 2012, 35(6): 967-970.

[26]邝贺龄.内科疾病鉴别诊断学[M].北京:人民卫生出版社，2003:293-294.

[27]Karch FE, Lasagna L. Toward the operational identi fi cation of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1977, 21(3): 247-254.

Retrospective analysis of adverse drug reactions induced by tigecycline

LI Yu-lin1, LIANG Zhi-xin1, WANG Bin2, ZHU Man3, LUO Hai-lun1, CHEN Liang-an1, SHE Dan-yang1(1. Department of Respiratory, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Thoracic Surgery, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To pay more attention to the adverse drug reactions (ADRs) induced by tigecycline and provide references for rational use of drugs.Methods:By reviewing the literatures, the ADRs induced by tigecyline were analyzed in respect of general data, primary disease of the patients, types of ADRs, occurrence time, therapeutic method, prognosis, etc. Meanwhile, a case of tigecycline-induced hypoglycemia was reported.Results:Ten ADRs cases induced by tigecycline were collected. Eight cases of them were pancreatitis, one case of diarrhea, one case of coagulation disorder. A 78-year-old male patient was diagnosed as severe pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, and pulmonary interstitial fi brosis developing persistent hypoglycemia after intravenous infusion of tigecycline. During the mechanical ventilation, the result of sputum culture was multi-drugs resistant Acinetobacter Bauman.Conclusion:More attention should be paid to adverse events induced by tigecycline to ensure the safety of drug use in clinic.

Tigecycline; Adverse drug reaction; Hypoglycemia

R978.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0111 – 04

2013-08-20

2013-12-04）

全军医学科技“十二五”科研项目（BWS11J057）

李昱霖，女，在读硕士研究生，研究方向:脓毒症、肺癌。E-mail:liyulin0114@163.com