刘玉法，陈广新，刘纳新，苏立军

（山东省淄博市中心医院急诊科，山东淄博255036）

托伐普坦治疗常染色体显性多囊性肾病患者的研究进展

刘玉法，陈广新，刘纳新，苏立军

（山东省淄博市中心医院急诊科，山东淄博255036）

通过搜索PubMed，ScienceDirect，万方，CNKI数据库，选择1990～2014年文献，对托伐普坦治疗常染色体显性多囊性肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）研究情况进行综述、总结。常染色体显性多囊肾病是一种慢性进行性疾病，可显著地增加经济负担和致死率。目前尚没有特定药物用于治疗或延缓该病的进程。ADPKD患者早期使用托伐普坦可减慢疾病进程，但可能伴发频繁的、严重的不良事件，需密切监护。

托伐普坦；常染色体显性多囊肾病；进展

常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种单基因疾病，其特征有伴随疼痛相关的肾囊肿、高血压、肾功能的渐进性丧失［1-2］。据统计，美国ADPKD患病率估计在1/400～1/1000，每年确诊新增病例有5000～6000人［3-4］。2010年，美国每百万人中有32.9例患者由于囊性肾病变进行透析［5］。每年约有10%ADPKD导致ESRD的患者进行透析［5-6］。因此对于患者、医疗卫生系统和全社会而言，延缓或阻止ADPKD疾病进展是非常紧迫的。托伐普坦在减缓ADPKD疾病进展中已显示出初步疗效［7-8］。2009年，被FDA批准用于心脏衰竭、肝硬化所致容量不变和高容量性低钠血症的治疗。

托伐普坦是一种口服有效、选择性的精氨酸加压素V2受体拮抗剂，已用于低钠血症的治疗。托伐普坦提供一种新的用于ADPKD的治疗模式。托伐普坦半衰期与剂量成正比，约0～12 h［8］。通过细胞色素P450 3A4同工酶代谢，是P-糖蛋白一种底物。最新研究显示托伐普坦可显著延缓ADPKD病情进展。药理学、临床前、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验研究表明。选择合适的患者是非常关键的，同时尽量减少不良反应，以获得长远效益和降低肝毒性的危险因素。本文就托伐普坦治疗常染色体显性多囊性肾病临床研究情况进行综述、总结。

1 托伐普坦药理学

精氨酸加压素，也叫抗利尿激素，是一种神经肽荷尔蒙，产生于下丘脑，从垂体释放到全身循环。3种主要的加压素受体（V1A，V1B，V2）有多种功能，包括：血管收缩，血小板聚集，糖原分解，促肾上腺皮质激素释放，渗透调节和体液调节［9］。V2受体主要分布于肾集合管，当与精氨酸加压素结合后，通过增加cAMP可提升游离水的重吸收和上调亲水蛋白2通道［10］。

托伐普坦是一种口服有活性、选择性的精氨酸加压素V2受体拮抗剂，与V2受体的亲和力是机体精氨酸加压素的1.8倍，与V2受体的亲和力是V1A受体的29倍［11］。可拮抗肾脏集合管V2受体所致的游离水分泌、净体液损失，降低尿重量摩尔渗透压浓度，增加血清钠浓度［9］。此外，由于降低第二信使cAMP、拮抗V2受体，减少了肾包囊细胞增生和液体分泌。

托伐普坦吸收迅速，口服生物利用度约40%［11-12］，受食物影响较小［13］。尽管进食状态可稍微增加药物暴露量，但不影响尿液的排出量。给药剂量为300mg，血液Cmax和AUC呈剂量依赖性线性增加；给药剂量超过300mg，血液Cmax和AUC与给药剂量不成比例增加。这提示了一个非线性过程，即在高剂量情况下存在饱和吸收［12，14］。由于临床试验中日剂量不超过180 mg，因此这种非线性吸收的影响很小。Cmax和AUC的个体差异比较大，约30%～60%［9］。血浆蛋白结合率比较高，为99%［9，15］。主要通过肝脏CYP450 3A4代谢。主要通过粪便途径排泄，消除半衰期约12h［12，14］。对于肝肾功能障碍的患者无需调整剂量。对于肌酐清除率低于10mL/min或者对托伐普坦不敏感的无尿患者不推荐使用该药［14］。对于肾功能不全的ADPKD患者的药代动力学和药效学尚需进一步研究。托伐普坦对于ADPKD患者不仅能调节渗透压，还可延缓末期疾病进程。因此，这些患者药代动力学改变的关键在于给予合适的剂量并进行血药浓度监测。大样本临床试验结果显示，日本人空腹状态的Cmax是高加索人种的1.11倍（90%置信区间，0.85～1.44），日本人比高加索人种数值高的原因可能是日本人的体质量较轻（平均比高加索人少12.2 kg）［13］。

托伐普坦为CYP3A4的底物，主要经过CYP3A4酶代谢，无抑制其活性作用。然而，托伐普坦既是P-gp的底物也是其竞争性抑制剂。因此，应避免托伐普坦与CYP3A4抑制剂联用，如氨氯地平、地尔硫卓、雷尼替丁、胺碘酮、银杏叶等；CYP3A4酶诱导剂卡马西平和醋酸泼尼松龙等，否则可能增加横纹肌溶解、肝功能异常或肾功能不全的发生率［11，15］。同时应避免与P-gp抑制剂联用，如咪唑类药物酮康唑、环孢素和伊曲康唑等［12］。

2 体外试验结果

在多囊肾病的大鼠模型试验中，1-deamino-8-D-arginine vasopressin是一种加压素V2受体激动剂，可增加肾脏cAMP水平和促进囊肿形成［16］。从而可以得出，精氨酸血管加压素可加速多囊性肾病进程，为加压素V2受体拮抗剂用于多囊性肾病的治疗提供了理论基础。

在小鼠多囊性肾病模型中，特异性的V2受体拮抗剂OPC-31260改善了囊的扩大程度和氮质血症［17］。由此说明V2受体的过度表达引起多囊性肾病的病程加速。在同类动物模型中使用OPC-31260的进一步试验显示，加压素V2受体拮抗剂可有效地作用于早期或确诊的多囊性肾病患者［18］。同时试验结果显示V2受体拮抗剂可减少环磷酸腺苷（cAMP）水平和抑制囊肿形成。另一项大鼠ADPKD模型试验显示，使用OPC-31260可降低cAMP水平，有效地抑制囊肿形成，并且保护肾脏功能［19］。然而，V2受体拮抗剂在随后（试验第3周）的疾病进展模型中没有减少囊肿的形成，表明早期使用托伐普坦对延缓疾病进程是最有效的［20］。

托伐普坦是在OPC-31260结构的基础上改造而成，并显示出更好的药效和V2受体拮抗作用［21］。托伐普坦可降低肾脏cAMP，延缓多囊性肾病进程，减小肾脏重量、包囊体积和纤维化体积，促进有丝分裂和细胞凋亡。托伐普坦抑制加压素诱导的cAMP增加，并且比OPC-31260对V2受体有更好的亲和力［22］。用人ADPKD包囊上皮细胞进行的一项体外研究显示托伐普坦对细胞内cAMP，ERK活性，细胞增殖和细胞氯离子分泌有显著作用［23］。托伐普坦可浓度依赖性地抑制精氨酸血管加压素诱导的cAMP的产生，精氨酸血管加压素可诱导ERK信号、细胞增生和氯离子分泌。这些作用可显著地作用于体外的包囊增长（P＜0.05）。

这些临床前研究证实了精氨酸血管加压素以及第二信使cAMP在ADPKD发病机制中所起的作用。加压素V2受体拮抗剂可减少加压素活性，降低cAMP表达，减少包囊形成和肾脏的扩大。

3 临床研究

针对托伐普坦治疗ADPKD进行了多项Ⅱ期临床试验［24-30］，但仅有一项Ⅱ期临床试验确定了托伐普坦治疗ADPKD的安全性、耐受性及给药剂量［31］。另外一项由48例ADPKD患者入组的Ⅱ期临床试验对托伐普坦的安全性、短期有效性和给药剂量进行了研究［32］。剂量为20 mg，给药次数从每天1次到每天2次，同时与安慰剂组进行比较。没有因不良反应事件而中断临床试验的病例，在治疗期间无严重不良反应事件。托伐普坦呈剂量依赖性地增加游离水清除率，表现为尿量增加。适度地增加了血清钠浓度，对其他电解质没有影响。每天2次给药，每次20mg，90%的患者在给药后16 h可持续增加尿渗透克分子浓度，并维持不低于300mOsm/kg。提示每天2次给药效果要优于每天1次给药组，而机体对药物的耐受性相当［24］。

一项前瞻性单中心研究显示在使用托伐普坦期间患者血肌酐增加约8.9%，停药后可降低血肌酐［25］。另一项17例ADPKD日本患者入组的为期3年的Ⅱ期临床试验中［26］，有5例患者由于不良事件中断试验，分别为：颅内出血（1例）、肾脏损害（1例）、血肌酐酸增加（1例）、非医学原因（2例）。结果显示长期使用托伐普坦是能够获益的。另一项Ⅱ期临床试验，每天2次使用托伐普坦，每次20 mg，早晨给药后尿渗透压范围为151～261mOsm/L，提示对加压素的充分抑制作用［27］。

第1年治疗中肾体积减少最明显，在随后的第2、3年治疗中，可持续抑制包囊细胞增生［31］。

4 安全性

多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，托伐普坦组高钠血症（大于150 mmol/L）发生率4.0%，安慰剂组1.4%［28］。对使用托伐普坦后血钠水平快速升高者，应停药或间断治疗并考虑使用低张性液体。因此，在本品使用后最初的24 h内，如果限制摄入液体可增加血钠水平快速升高的可能性，故不应限制液体摄入。与安慰剂组相比，有12例患者因丙氨酸氨基转移酶升高（超过正常值上限2.5倍）4倍终止相关试验［31］。目前尚未有使用托伐普坦治疗ADPKD的患者因肝功能衰竭导致肝移植或死亡的报道。肝硬化患者使用本品后有10%发生胃肠道出血，因此，肝硬化患者只有当获得效益大于风险时才使用本品。托伐普坦可诱发大量排水，其正常情况下部分可通过液体摄入补偿。对体液不足者，比如服用利尿剂或液体摄入受限者，可发生脱水和血容量不足［32］。

5 结论

ADPKD是一种慢性进行性疾病，可显著地增加经济负担和致死率。目前尚未有特定药物用于治疗或延缓该病的进程。ADPKD早期使用托伐普坦可减慢疾病进程，但可能伴发频繁的、严重的不良事件，需密切监护。

［1］ Grantham JJ，Clinical practice.Autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.N Engl JMed，2008，359(14）：1477-1485.

［2］Torres VE，Harris PC，Pirson Y.Autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Lancet，2007，95(69）：1287-1301.

［3］Torres VE，Harris PC.Autosomal dominant polycystic kidney disease：the last3 years［J］.Kidney Int，2009，76(2）：149-168.

［4］Braun WE.Autosomal dominant polycystic kidney disease：emerging concepts of pathogenesis and new treatments［J］.Cleve Clin JMed 2009，1(12）：97-104.

［5］U.S.Renal Data System.USRDS 2012 Annual data report：alas of chronic kidney disease and end-stage renal disease inthe United States.Bethesda，MD：National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，2012.

［6］Wuthrich RP，Mei C.Aquaretic treatment in polycystic kidneydisease［J］.N Engl JMed，2012，11(25）：2440-2442.

［7］Torres VE.Vasopressin antagonists in polycystic kidney disease［J］. Kidney Int，2005，68(5）：2405-2418.

［8］Chang MY，Ong AC.Mechanism-based therapeutics for autosomal dominant polycystic kidney disease：recent progress and future prospects［J］.Nephron Clin Pract，2012，120(1）：c25-34.

［9］Miyazaki T，Fujiki H，Yamamura Y，et，al.Tolvaptan，an orally active vasopressin V(2）-receptor antagonist-pharmacology and clinical trials［J］. Cardiovasc Drug Rev，2007，68(1）：1-13.

［10］Verbalis JG.Vasopressin V2 receptor antagonists［J］.J Mol Endocrinol，2002，29：1-9.

［11］Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.Samsca(tolvaptan）package insert.2012.

［12］Shoaf SE，Wang Z，Bricmont P，et al.Pharmacokinetics，pharmacodynamics，and safety of tolvaptan，a nonpeptide AVP antagonist，during ascending single-dose studies in healthy subjects［J］.JClin Pharmacol，2007，47(12）：1498-1507.

［13］Shoaf SE，Kim SR，Bricmont P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamicsof single-dose oral tolvaptan in fasted and non-fasted states in healthy Caucasian and Japanesemale subjects［J］.Eur JClin Pharmacol，2012，68(12）：1595-1603.

［14］Kim SR，Hasunuma T，Sato O，et al.Pharmacokinetics，pharmacodynamics and safety of tolvaptan，a novel，oral，selective nonpeptide AVPV2-receptor antagonist：results of single-andmultipledose studies in healthy Japanesemale volunteers［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25(1）：5-17.

［15］Shoaf SE，Bricmont P，Mallikaarjun S.Effects of CYP3A4 inhibition and induction on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolvaptan，a non-peptide AVP antagonist in healthy subjects［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，73(4）：579-587.

［16］Wang X，Wu Y，Ward CJ，et al.Vasopressin directly regulates cyst growth in polycystic kidney disease［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19 (1）：102-108.

［17］Gattone VH II，Maser RL，Tian C，et al.Developmental expression of urine concentration-associated genes and their altered expression in murine infantiletype polycystic kidney disease［J］.Dev Genet，1999，24 (3-4）：309-318.

［18］Gattone VH II，Wang X，Harris PC，et al.Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2receptor antagonist［J］.Nat Med，2003，9(10）：1323-1326.

［19］Torres VE，Wang X，Qian Q，et al.Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Nat Med，2004，10(4）：363-364.

［20］Meijer E，Gansevoort RT，de Jong PE，et al.Therapeutic potential of vasopressin V2 receptor antagonist in a mouse model for autosomal dominant polycystic kidney disease：optimal timing and dosing of the drug［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26(8）：2445-2453.

［21］Wang X，Gattone V II，Harris PC，etal.Effectiveness of vasopressin V2receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney disease development in the PCK rat［J］.JAm Soc Nephrol，2005，16 (4）：846-851.

［22］Yamamura Y，Nakamura S，Itoh S，et al.OPC-41061，a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist：pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，1998，287(3）：860-867.

［23］Reif GA，Yamaguchi T，Nivens E，et al.Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation，Cl secretion，and in vitro cyst growth of human ADPKD cellsstimulated by vasopressin［J］.Am JPhysiolRenal Physiol，2011，301(5）：1005-1013.

［24］Chapman AB，Torres VE，Grantham JJ，et al.A phase IIB pilot study of the safety and efficacy of tolvaptan，a vasopressin V2 receptor antagonist (V2RA），in patients with ADPKD［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16：68A.

［25］Irazabal MV，Torres VE，Hogan MC，et al.Short-term effects of tolvaptan on renal function and volume in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.Kidney Int，2011，80(3）：295-301.

［26］Higashihara E，Nutahara K，Horie S，et al.An open label long-term administration study of tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease(ADPKD）in Japan［J］.JAm Soc Nephrol，2009，476A.

［27］Torres VE，Winklhofer F，Chapman AB，et al.Phase 2 openlabel study to determine long-term safety，tolerability and efficacy of split-dose tolvaptan in ADPKD［J］.JAm Soc Nephrol，2009，746A.

［28］Higashihara E，Torres VE，Chapman AB，et al.Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease：three years'experience［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(10）：2499-2507.

［29］Boertien WE，Meijer E，Jong PED，et al.Short-term renal hemodynamic responses and safety of tolvaptan in subjects with ADPKD at various levels of kidney function［J］.JAm Soc Nephrol，2012：243.

［30］Boertien W，Meijer E，Jong PED.Short-term effects on efficacy parameterswith tolvaptan in subjects with ADPKD at various levels of kidney function［abstract］.JAm Soc Nephrol，2012，947A.

［31］Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease［J］.N Engl J Med，2012，367(25）：2407-2418.

［32］Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease；Supplementary Appendix［J］.N Engl JMed，2012，367(25）(suppl）：1-18.

（编校：王俨俨）

Progress of tolvaptan in treatment of patients w ith autosomal dom inant polycystic kidney disease

LIU Yu-fa，CHEN Guang-xin，LIU Na-xin，SU Li-jun

（Department of Emergency，Central Hospital of Zibo City，Zibo 255036，China）

Databases of PubMed，CNKI，ScienceDirect and Wanfang were searched，and the literatures were selected from 1990 to 2014，to review the studies of tolvaptan on autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）.ADPKD is a chronic progressive disease which significantly enhance the economy burden and death rate.No specific drug can be used to treator prevent the progress of ADPKD.Tolvaptan applicated in early phase could prolong the progress of ADPKD，butwith frequent and serious adverse events.

tolvaptan；autosomal dominant polycystic kidney disease；progress

R

A

1005-1678(2014）07-0184-03

刘玉法，男，本科，副主任医师，研究方向：急危重症，E-mail：liuyufa1212@163.com；陈广新，通信作者，男，本科，主治医师，研究方向：急危重症，E-mail：cgxyisheng@163.com。