复乳研究进展

2014-01-23陈新梅

中国合理用药探索 2014年1期

陈新梅

（山东中医药大学药学院制药系，山东济南 250355）

复乳（Multiple Emulsion）又称多重乳状液，是由初乳进一步乳化而成的复合型乳剂[1]，分为水-油-水（W/O/W）和油-水-油（O/W/O），以前者较为常见，包括内水相、油相、外水相、内外相界面膜。复乳粒径一般小于50μm。复乳的给药途径为口服、注射与外用。复乳于1925年被Seifritz发现，但是直到1965年人们才开始有目的的研究和制备。复乳在医药领域具有非常广泛的应用。近年来，随着新的乳化剂的问世及高压乳匀机等设备的应用，复乳技术在制备药物新剂型（如：脂质体、微球、纳米粒等）的过程中发挥重要作用。

1 复乳的特点

1.1 控制药物的释放速率

复乳具有两层或多层液体乳膜结构，可有效地控制药物的扩散速率。药物包裹在复乳内，起到“药库”的作用。氯喹磷酸盐[2]是常用的抗疟药，制成W/O/W型复乳注射液后，内、外水相中都有药物，其外水相药物起快速消灭疟原虫的作用，内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。

1.2 淋巴系统的定向作用

复乳具有淋巴系统的定向作用，可选择分布于肝、肾、脾等网状内皮较丰富的器官中。平阳霉素制成固体-油-水（S/O/W）复乳后给家兔皮下注射，血药浓度开始时复乳组低于水溶液对照，1 h后复乳组高于对照组；淋巴结的药物浓度复乳组明显高于对照组；肺部实验组“峰浓度”（0.44μg/g）远低于对照组（28.99μg/g），这表明肺部毒性可明显降低，并有明显的淋巴定向作用[3]。

1.3 抗肿瘤药物的载体

复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为抗癌药和抗肿瘤药的靶向给药系统，抗肿瘤药依托泊苷制成复乳，可使药物浓度集于靶器官，提高疗效并降低不良反应[4]。

1.4 避免药物口服在胃肠道内失活

复乳能避免药物在胃肠道中失活，增加药物稳定性，或作为药物超剂量或误服引起中毒的解毒系统以及降低不良反应。小鼠口服胰岛素复乳后，与同剂量的胰岛素水溶液比，复乳降血糖效果明显[5]。

1.5 可作为微粒分散系统的制备方法

在药物剂型研究中，复乳作为中间体在许多微米和纳米级固体或半固体的载药系统制备中应用广泛，如微球、微囊、纳米粒及多囊脂质体等[6]。

2 复乳的制备方法

复乳的制备方法有一步乳化法和二步乳化法，以后者为常见。先制备初乳，将亲油性乳化剂与油相混合均匀，在一定的搅拌速度下将内水相倒入油相中进行粗分散，然后用高速分散法制备初级油包水（W/O）型乳状液，再将初乳在一定的搅拌速度下倒入含有亲水性乳化剂的外水相中得到复乳[6]。

3 复乳的常见问题及对策

复乳属于热力学不稳定体系的非均相分散体系，常发生分层、絮凝、转相、奥氏熟化变化、合并与破裂等变化。针对上述变化，常采用如下方法提高复乳稳定性。

3.1 采用适宜的乳化剂

混合乳化剂膜比单一的乳化剂膜能更好的提高复乳的稳定性，实验表明亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂的复配组成和用量对W/O/W型乳化剂有重要的影响。脱水山梨醇单油酸酯（Span80）、聚山梨酯80由于两亲性分子结构相似，混合后有助于形成紧密的界面膜，质量比9∶1复配的乳化剂Ⅰ和质量比7∶3复配的乳化剂Ⅱ得到的初乳和复乳都较稳定[7]。

3.2 用大分子两亲物质巩固界面膜

复乳界面是由不同乳化剂构成的隔膜，界面本身也可看成一相，除了选用适宜的小分子乳化剂形成复合界面膜降低表面张力外，形成稳定的具有一定厚度的界面膜也是提高稳定性的一种手段，能够形成一定厚度的界面膜的物质具有以下的特征：必须具有表面活性，是具有两亲性结构的分子，其次分子还需具备相当的柔顺性，使界面膜具备一定的结构和厚度。因此，可采用的界面物质通常为大分子两亲性物质，如蛋白质，多糖，双嵌段两亲性共聚物[8]。