范国娟综述 张池金刘丽平审校

结节性痒疹发病机制及治疗的部分研究进展

范国娟1综述 张池金1刘丽平2审校

结节性痒疹(PN)是以四肢发生结节并伴严重瘙痒为主要特征的皮肤病。其发病机制尚不清楚，目前治疗多不能取得满意疗效。本文仅就近几年国外有关本病的研究进展进行了综述。

结节性痒疹； 病理机制

结节性痒疹(PN)又称疣状固定荨麻疹或结节性苔藓,为疣状结节性损害,分布于四肢,以小腿伸侧为多,常见于中年女性。其病因及发病机制尚未阐明,1在此笔者将近几年国外有关PN的一些研究综述如下。

1 病因和发生机制

1.1 免疫方面 Fukushiy等研究表明,在表皮中Th2细胞因子IL－4、IL－13诱导角质形成细胞(KC)细胞核中pSTAT6(磷酸化信号转导和转录激活因子6)的聚集,Th1细胞因子IFN－γ诱导KC细胞核中pSTAT1的聚集,这表明角质细胞中pSTAT1和pSTAT6的表达能够分别反映Th1和Th2因子对表皮的作用,IFN－γ能够特异性诱导HLA－DR抗原,Th1细胞因子IFN－γ和Th2细胞因子IL－4、IL－13能够增加KC中HA (透明质酸)合成酶3和细胞间HA的表达。Fukushiy等用相关免疫着色方法检测22个PN皮损标本,发现19个皮损标本全表皮细胞核中有抗pSTAT6抗体着色,21个皮损标本全表皮细胞核中表达pSTAT3,8个皮损标本部分表皮细胞核表达pSTAT1,这8个标本中有4个标本中的KC中表达HLA－DR,所有表达有HLA－DR和(或)pSTAT1的皮损标本都表达pSTAT6,6个皮损标本中HLA－DR表达阳性,21个标本中有HABP(透明质酸结合蛋白)着色,大多数PN皮损表皮KC细胞核中表达pSTAT6和pSTAT3,细胞间有HA沉积,这表明Th2细胞和(或)其细胞因子如IL－4和IL－13在PN发病过程中起到了重要作用；一些皮损中表达pSTAT1,表明Th1细胞因子如IFN－γ参与了PN病理进程的某些方面；在很多表皮细胞增殖和表皮增厚的疾病如银屑病皮损中都发现有STAT3的活化,很多研究表明Th17细胞因子IL－20和IL－22通过激活STAT3参与了银屑病的表皮增生过程,作者据此推测STAT3的激活可能参与了PN皮损的表皮角化过度和棘层肥厚过程；表皮中IL－4、IL－13和IFN－γ可以增加HA数量,增强其保持细胞间隙水分的作用,最终引起棘层细胞间水肿。2

1.2 神经纤维方面 先前的研究都显示PN神经学上的特征性改变是真皮神经的肥大和增生。3Schuhknecht等将PN患者的皮损及正常皮肤进行活检,发现表皮内神经纤维密度有明显的降低且其降低程度与患者年龄,疾病的起因,皮疹的特点与多少无关。和各种临床参数无关的表皮感觉神经纤维的减少在PN研究中是一项新的发现,说明表皮神经纤维参与了PN的病理过程。PN患者正常皮肤表皮内神经纤维密度的降低说明了PN患者存在一定的亚临床神经病变。4

1.3 毛囊起源学说 有学说认为PN起源于毛囊,这一学说有形态学上的根据,有研究表明很大部分的PN和毛囊有关联,5CD10由毛囊基质和毛囊周基质分泌,被证实为毛囊变化的一种标志物,在很多毛囊良恶性肿瘤都有表达。Fernandez－Flores等观察了3例PN皮损的CD10免疫组化染色图,发现3例PN真皮细胞中都表达有CD10,围绕皮损呈现洋葱皮样分布,这种图像形态酷似正常毛囊中CD10的分布,这一结果为PN皮损起源于毛囊提供了一定的依据。6

1.4 情绪、心理因素 精神压力和心理障碍是一些PN的共同因素,但是很难确定这些精神压力和心理障碍是PN的起因或是结果。Dazzi等将PN患者与正常人比较,发现PN患者其焦虑和沮丧程度明显严重于正常组,PN患者的生活态度更为焦虑,同时PN患者更易表现出某些特定的性格特点(如神经质、内向、和心理紊乱)这个研究强调了PN的心理治疗途径的重要性。7

1.5 相关疾病 很多个案报道提及了与PN的相关疾病,包括虫咬刺激、甲亢、缺铁性贫血、淋巴瘤、白血病、慢性肾功能衰竭胃肠功能紊乱、HIV感染、乙肝、丙肝等。8近几年国外又陆续报道了几例相关疾病, Savoia等报道1例54岁白人女性患有慢性自身免疫性胆汁淤积性肝炎,PN为其首发表现,随着对其慢性自身免疫性胆汁淤积性肝炎的治疗,其PN也获得治愈。9Kanavy等报道1例60岁女性在患带状疱疹之后6个月,在带状疱疹发生的同一部位出现PN。101例52岁的黑人PN病史12年(这期间的病理活检报告都支持PN诊断),后出现严重小结节皮损最终被诊断为成人T细胞白血病,研究者重新查看其先前的病理报告发现4年前的病理报告显示明显的淋巴细胞浸润和细胞核异常,却没有明显的亲表皮现象,12年前的病理报告显示淋巴细胞浸润现象不明显,但是患者所有的活检报告都表达CD25。11

2 治疗

Hammes等采用308 nm激光、UVB联合PUVA治疗PN,病情改善明显,12在此笔者主要介绍国外关于药物方面治疗的某些研究进展。

2.1 免疫球蛋白 Feldmeyer等报道1例58岁女性有很长的PN病史,皮损散在分布于双下肢和背部,患者有鼻炎、哮喘病史和手部皮炎史,根据患者有气源性致敏性鼻炎和哮喘,Feldmeyer等认为患者有特应性体质,传统治疗方法并不能控制病情后,给予患者每月静脉注射免疫球蛋白2 g/(kg·d)连用3天伴随持续的甲氨蝶呤治疗,共持续3个月,患者的病情获得明显好转。此治疗仅出现轻微的副作用,最后一次注射后出现了间断性的头痛和一段时间的轻微恶心症状。13

2.2 来那度胺 来那度胺是沙利度胺的一种衍生物,与沙利度胺相比其神经毒性小,用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征,Kanavy等用来那度胺治疗1例64岁白人的顽固性PN,剂量为:10 mg每天1次口服,1个月后皮损的数量明显减少,其瘙痒程度有明显的改善,后因出现可逆性的肌无力而停药,作者认为来那度胺治疗PN有明显的疗效,作者推测来那度胺在治疗顽固性PN可能会成为优于沙利度胺的一种选择。11

1赵辨.中国临床皮肤病学.南京:江苏科学技术出版社,2009. 1293.

2 Fukushi S,Yamasaki K,Aiba S.Nuclear localization of activated STAT6 andSTAT3 in epidermis of prurigo nodularis.Br J Dermatol,2011,165(5):990－996.

3 Weedon D.Tumors of the epiderm is.In:Skin Pathology, 2ndedn.London:Churchill Livin Gstone,2002.753－802.

4Schuhknecht B,Marziniak M,Wissel A,et al.Reduced intraepidermal nerve fibre density in lesional andnonlesional prurigo nodularis skin as a potential sign of subclinical cutaneousneuropathy.Br JDermatol,201l,165(1):85－91.

5Miyauchi H,Uehara M.Follicular occurrence of prurigo nodularis.JCutan Pathol,1988,15(4):208－211.

6 Fernandez－Flores A.CD10 immunohistochemistry in prurigo nodularis.Histopathology,2008,52(5):642－643.

7 Dazzi C,Erma D,Piccinno R,et al.Psychological factors involved in prurigo nodularis:A pilot study.JDermatolog Treat, 2011,22(4):211－214.

8 Lee MR,Shumack S.Prurigo nodularis:a review.Australas J Dermatol,2005,46:211－220.

9Savoia F,Casadio C,Tabanelli M,et al.Prurigo nodularis as the firstmanifestation of a chronic autoimmune cholestatichepatitis.Int JDermatol,2011,50(12):1588－1589.

10 Kanavy H,Bahner J,Korman NJ.Treatment of refractory prurigo nodularis with lenalidomide.Arch Dermatol,2012,148 (7):794－796.

11 Duval A,Rivet J,Moulonguet I,et al.Atypical presentation of adult T－cell leukaemia/lymphoma due to HTLV－1:prurigo nodularis lasting twelve years followed by an acutemicropapular eruption.Acta Derm Venereol,2010,90(3):287－290.

12Hammes S,Hermann J,Roos S,et al.UVB 308 nm excimer light and bath PUVA:combination therapy is very effective in the treatment of prurigonodularis.JEur Acad Dermatol Venereol,2011,25(7):799－803.

13 Feldmeyer L,Werner S,Kamarashev J,et al.Atopic prurigo nodularis responds to intravenous immunoglobulins.Br JDermatol,2012,166(2):461－462.

(收稿:2013－03－31 修回:2013－04－24)

Update on prurigo nodularis

FAN Guo-juan,ZHANG Chi-jin,LIU Li-ping.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,300073

Prurigo nodularis(PN)is a chronic dermatitis characterized by discrete,raised and firm papulonodules with intense pruritus in extremities.The pathogenesis still remains to be elucidated.This disease is difficult to treatand can cause frustration to both the patients and the providers.The pathology,pathogenesis and treatment of prurigo nodulariswere updated.

prurigo nodularis；pathogenesis

1天津中医药大学第一附属医院皮肤科,300073

2山东省潍坊市妇幼保健院,261011