睾酮与勃起功能障碍相关性研究进展

2014-01-23敬米

中国男科学杂志 2014年5期

关键词：减退症性腺睾酮

娄敬米华

1. 广西医科大学第一附属医院泌尿外科肾移植病区（南宁 530021）;

2. 广西医科大学第一附属医院泌尿外科

睾酮与勃起功能障碍相关性研究进展

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1. 广西医科大学第一附属医院泌尿外科肾移植病区（南宁 530021）;

2. 广西医科大学第一附属医院泌尿外科

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男性一个非常普遍的疾病，与ED相关的因素包括：不健康生活方式、代谢综合征、心理和血管因素等。正常阴茎勃起是阴茎海绵体动脉扩张、平滑肌松弛和静脉阻断的综合过程，任何一个环节的缺陷都有可能导致ED。研究表明睾酮可能通过以下机制改善ED：影响勃起组织的结构、弹性膨胀能力、恢复阴茎勃起密切相关的一氧化氮合酶（NOS）及RhoA/Rho激酶的表达，从而调节海绵体平滑肌舒张及静脉闭塞机制[1]。在血液循环中，血清总睾酮（total testosterone，TT）包括有三种存在形式：性激素结合球蛋白（SHBG）结合睾酮（40%～50%）、白蛋白结合睾酮（30%～50%）和游离睾酮（free testosterone，FT）（1%～2%），其中白蛋白结合睾酮和游离睾酮具有生物学活性，统称为生物体可利用睾酮（bio-available testosterone，BT）。近年来，睾酮与ED的相关生理学机制研究更加深入，但睾酮和ED之间的相互关系仍没有牢固确立。本文拟对TT、FT、BT与ED的关系，以及性腺功能减退症和PDE5抑制剂治疗无效ED患者的睾酮替代治疗等方面的研究进展进行综述。

一、睾酮与ED的关系

（一）总睾酮与ED

早期研究指出，夜间自发勃起具有雄激素依赖性，而与色情幻想或视觉触觉相关的勃起不具有雄激素依赖性。由于性生活的勃起多为后者，TT缺乏被认为是ED的次要因素。现在，有研究证实：TT与阴茎夜间勃起次数和平均勃起时间有明显正相关性（P＜0.05）[2]。TT可以通过对性欲的影响，改善ED[3]。O'Connor等[4]认为TT与性功能密切相关，血清睾酮水平高的人，ED的发生率减少。最近，Liao等[5]调查20～77岁的1 776名男性，研究结果表明，TT与国际勃起功能指数（IIEF-5）呈负相关，TT和ED的正相关性显著（P＜0.01）。尽管上述研究存在矛盾，但大多数研究支持TT的浓度与ED的发生是密切相关的。

一般认为，TT缺乏可导致相应的临床症状。最近研究显示，只有当男性TT浓度低至一定阈值水平，才会有勃起障碍、性欲低下等临床表现。Armagan等[6]将去势小鼠分成2组，不同时间给予不同剂量的睾酮，发现低于正常TT水平10% ～12%的小鼠，仍能维持勃起功能。对老年男性的一项调查研究显示，当TT浓度低于8 nmol/L时，才可能引起ED，人类阴茎勃起功能对睾酮缺乏有较高的耐受能力[7]。欧洲男性研究所调查结果指出，TT浓度等于或小于8 nmol/L时，与勃起功能减退密切相关，而TT大于8 nmol/L时，这种关系则消失[4]。但是，睾酮的阈值水平在动物和人类仍没有明确定义。Wu等[8]研究表明，睾酮缺乏引起相关症状时，每个人的睾丸激素阈值都有差异。同时，老年人睾酮缺乏引起ED的阈值可能高于年轻人，原因是老年人睾酮受体表达低于年轻人，这种状况大部分发生在青春期之后。临床上睾酮应用于ED的治疗，当患者TT小于10.4 nmol/L时，需要睾酮替代治疗；当患者TT在10.4～13.9 nmol/L时，睾酮替代治疗对于PDE-5抑制剂治疗无效的患者有益[9]。

上述研究表明，TT与ED是密切相关的，但仍未完全明确，TT浓度下降至何等阈值水平后，才会引起ED并需要睾酮替代治疗。

（二）游离睾酮、生物体可利用睾酮与ED

FT是有生物学活性，可被组织利用的睾酮，它受年龄的影响显著，且随年龄增长而逐年下降[10]。Gades等[11]长期随访294名有固定性伴侣的男性并测定其睾酮水平，证实与年龄相关的ED，是由于FT的水平下降。另外，Gray等[12]研究证实：FT水平与性功能、清醒勃起、自发勃起和性欲呈正相关（P＜0.01）。最近，多项临床研究表明，FT与ED的恶化程度存在显著负相关性（P＜0.01）[6,13]。

FT是诊断ED相关疾病的敏感指标。薛建国等[14]选择了120例性欲减退的ED患者和30例正常的婚检男性进行对照分析，结果发现FT对性腺功能减退症伴ED患者的诊断率优于TT。同样，FT是诊断迟发性性腺功能减退症（late onset hypogonadism，LOH）最有用的指标[15]。

BT已证实与老年男性勃起功能相关，Tsujimura等[16]调查130名门诊老年病人，发现BT随年龄增长而明显下降，BT与国际勃起功能指数（IIEF-5）有显著正相关，但仅局限于老年男性病人（P＜0.01）。kratzik等[17]研究一群年龄范围为45～60岁的男性，针对睾酮对ED的影响，发现BT水平等于或小于1 ng/mL相比BT大于1 ng/mL的人患中重度ED的风险增加3倍，并得出结论：低BT水平是中重度ED的危险因素。

二、睾酮在勃起功能障碍治疗中的应用

睾酮是阴茎组织生长、发育和维持勃起功能的关键激素，通过神经、血管机制调节勃起功能。睾酮替代治疗已经广泛应用于临床，睾酮用于ED治疗可分3个方面：（1）改善性腺功能减退患者勃起功能；（2）改善LOH患者勃起功能；（3）改善PDE5抑制剂治疗ED无效患者的勃起功能。

（一）对性腺功能减退症

性腺功能减退症是指原发性睾丸功能不全或垂体促性腺激素缺乏导致的睾酮功能减退。广泛研究认为，性腺机能减退症的诊断标准为血清总睾酮水平小于10.4 nmol/L[9]。睾酮补充治疗可改善性腺功能减退症伴ED患者的性功能及夜间勃起[18]。对性腺功能减退的年轻男性患者，恢复血清睾酮水平，可促进勃起功能恢复[19]。Lazarou和Morgentaler[20]认为性腺功能减退症是ED的常见因素，口服睾酮替代治疗相比应用PDE5抑制剂更具优势。Foresta等[21]调查15例严重性腺功能减退患者与20例心理性ED患者进行对照观察治疗，发现单纯给予西地那非（50 mg）或阿朴吗啡（3 mg）性腺功能减退患者的勃起功能并无改善，而予睾酮贴片（5 mg/d）6个月后，并联合给予相同剂量的西地那非或阿朴吗啡，性腺功能减退患者夜间勃起以及视觉刺激勃起的正常反应恢复。

（二）对迟发性性腺功能减退症

LOH是一种与年龄增长相关的临床和病理生理综合征，本质是性腺功能减退症。最新的LOH诊断标准有3个，中老年男性晨起勃起不良、性欲和勃起功能下降[15]。LOH常伴ED，但临床上睾酮替代治疗LOH的效果仍具有争议。有研究表明，双氢睾酮替代治疗对老年男性ED改善并无实益[22]，而其他的研究显示，睾酮透皮给药可改善老年男性ED的相关症状[10]。两项Meta分析的研究表明：总体来讲，对于低睾酮水平的老年男性，睾丸替代治疗对ED和性欲低下有改善的作用[22,23]。LOH患者相比正常血清睾酮的ED患者，前者的治疗效果更好。

（三）对PDE5抑制剂治疗无效的ED患者

PDE5是血管和骨小梁平滑肌cGMP水解的主要作用酶。PDE5抑制剂可以提高NO介导的平滑肌松弛，增强阴茎勃起。PDE5抑制剂是治疗ED的首选药物，但是在临床上，也有PDE5抑制剂治疗无效的患者。一项临床调查证实，30%～35%对PDE5抑制剂无效的ED患者与低水平血清睾酮相关[24]。动物实验证实，在性腺功能减退的兔模型中，补充睾丸激素可以恢复海绵体PDE5的基因和蛋白表达[25]。Buvat等[26]研究173名对PDE5抑制剂治疗无效的ED患者，先予他达拉非治疗无效后，将患者分成随机对照的两组，一组予安慰剂，一组予补充睾酮50mg，效果不佳时增加10mg剂量，两组都再给予相同剂量他达拉非，发现联合使用睾酮与他达那非组有更好的治疗效果。

三、结语与展望

综上所述，睾酮对阴茎勃起功能的作用，是通过海绵体平滑肌舒张及静脉闭塞机制；TT的浓度与ED的发生是密切相关；FT与ED存在负相关，低BT水平是中重度ED的危险因素；TT浓度下降至一定阈值水平后，可能引起ED并需要睾酮替代治疗，老年人的阈值较年轻人高；FT是诊断ED相关疾病的敏感指标；睾酮替代治疗对LOH伴ED患者的疗效更好；睾酮替代治疗能明显增强PDE5抑制剂治疗无效ED患者的治疗效果；睾酮补充治疗与PDE5抑制剂的组合疗法对改善ED优于单药。睾酮的各种存在形式都与ED关系密切，睾酮替代治疗仍有很多问题未解决，需要更多临床试验来研究其长远利益和风险。

睾酮; 勃起功能障碍

1 Corona G, Maggi M.Nat Rev Urol2009; 7(1): 46-56

2 涂肇中. 血清睾酮水平、IIEF-5 评分与男性阴茎勃起功能的相关性研究[学位论文]. 广州医学院, 2011

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5 Liao M, Huang X, Gao Y,et al. PLoS One2012; 7(6): e39234

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7 Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E.J Clin Endocrinol Metab2006; 91(11): 4335-4343

8 Wu FC, Tajar A, Pye SR,et al. J Clin Endocrinol Metab2008; 93(7): 2737-2745

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10 周善杰, 卢文红, 梁小薇, 等. 生殖医学杂志 2011; 20(B12): 27-32

11 Gades NM, Jacobson DJ, Mcgree ME,et al. J Sex Med2008; 5(9):2209-2220