孙伟 高福强 李子荣

体外震波在股骨头坏死中的应用研究进展

孙伟 高福强 李子荣

体外震波 ( extracorporeal shock wave，ESW ) 作为声波的一种，是一种有效的力学刺激，通过解压缩和压缩 ( 疏密 ) 的交替介质传播，发挥空化作用、拉伸力以及剪切力而达到对组织细胞的无损伤机械刺激，激活组织细胞的自愈机制，按其不同的冲击波源分为液电式、电磁式和压电式[1]。20 世纪 80 年代中期，一些学者在动物实验中，发现 ESW 可促进成骨细胞的成骨作用，于是开始将 ESWT应用在治疗肌肉骨骼疾病中。美国 FDA 在 2002 年首次批准运用 ESWT 治疗近端足底筋膜炎。在过去的 10 到15 年，ESWT 在骨科疾病的治疗上，主要用于足底筋膜炎[2-4]、肱骨外上髁炎[5-6]、肩关节钙化性肌腱炎[7-8]、骨不连[9-10]等。近期，ESWT 已扩大到对髌骨软化及早期骨性关节炎[11-13]，股骨头缺血性坏死[14-15]的治疗。ESWT 作为一种新型的非侵入性治疗方法在欧洲 ( 德国，奥地利，意大利和其他国家 )、南美洲 ( 巴西，哥伦比亚，阿根廷和其他国家 )，亚洲 ( 韩国，马来西亚，中国台湾及其它地区 ) 和北美洲 ( 美国、加拿大 ) 受到广泛认可[2-15]。

股骨头坏死是慢性进展致残性疾病，其病因及发病机理尚未完全阐明，如髋部外伤，器官移植，使用类固醇激素，酗酒，凝血功能障碍，以及遗传多态性[16]等都是其发病诱因。股骨头坏死病情发展到晚期通常是股骨头塌陷继发性骨关节炎，最终导致关节疼痛和功能丧失。目前，对股骨头坏死的治疗方法仍存在较大争议，主要分为保守治疗和外科手术两大类。外科手术包括髓芯减压，带血管或不带血管蒂的植骨，肌蒂移植术，旋转截骨术，全髋关节置换术等。而非手术治疗包括 ESWT 和脉冲磁场，药物治疗如双膦酸盐，他汀类药物，抗凝血剂等。ESWT 作为一种非手术治疗的主要方式，从上世纪末开始应用到股骨头坏死中。

一、ESWT 基础研究的进展

国内外学者对 ESWT 的作用机制进行了大量研究。研究表明，ESWT 可促进组织细胞因子如 VEGF、TGG-β1及 IGF-I 等的释放，促进血管生成并激活骨髓间充质干细胞介入，在缺血性疾病的防治中有新的应用前景[17-18]。一些体内研究发现，ESWT 通过增强那些与血管再生有关的血管内皮生长因子 ( VEGF )、内皮细胞型一氧化氮合酶 ( eNOS ) 的表达水平，促进新血管的再生和骨骼系统损伤的修复[19]。目前一些研究也显示，ESWT 的机械刺激作用可直接作用于细胞外基质，启动细胞生成和细胞核反应，通过信号传导通路机制刺激细胞的生成，分化、凋亡[20]等。但其在细胞水平和分子生物学水平的作用机制仍未阐明。

早期，研究人员观察到在 ESWT 泌尿系碎石术后，患者的骨盆骨密度增加。后研究发现，ESWT 在创伤后假关节中有促进新骨形成的作用。有学者进而推测 ESWT 也可能刺激骨坏死的新骨形成，开始尝试使用 ESWT 治疗股骨头坏死[1]。

ESWT 治疗股骨头缺血性坏死的可能机制：ESWT 穿过流体和软组织，在股骨头内产生极高的速度和压力，这一般发生在一个阻抗变化部位，如骨与软组织界面或坏死区与正常组织之间的硬化带等，ESW 还可以在正常骨与坏死组织不同界面发生反射或能量沉积[15]，这种能量沉积可能是造成成骨和血管生成的原因。Ma等[21]研究 ESWT作用于兔股骨头坏死模型，发现 ESW 可促进 VEGF 蛋白及其 mRNA 表达。由于 VEGF 可作用于血管内皮细胞，刺激血管内皮细胞的增殖，从而促进血管新生，并增加血管通透性，因此本研究结果表明，ESW 可通过 VEGF 的表达上调促进血管新生和改善血液供应。这些研究人员还在其他动物实验中发现，在 ESWT 作用后可增加 BMP-2 的生成和 mRNA 表达[22]，而 BMP-2 是骨骼发育和修复的一种重要调节因子。Chen 等[23]发现，跟腱炎患者在 ESWT治疗后 TGF-beta1 及 IGF-I 明显增加，病变部位肌腱细胞出现增殖和血管新生，他认为细胞因子介导了损伤肌腱再生。他还在鼠的研究中发现经 ESWT 治疗后，TGF-beta1 及 VEGF-A I 表达明显增加，刺激骨髓间质干细胞介入并促进了骨髓间质细胞分化为成骨细胞，说明 ESWT通过细胞因子及干细胞介导促进骨修复功能。Goertz 等[24]在烧伤的鼠模型中发现经 ESWT 治疗后，血流得到改善且白细胞数量明显增加，代谢指标明显改善，确认 ESW的血管生成效应。国内有学者在一些体内研究中发现，ESW 促进血管生成的作用，主要通过一氧化氮 ( NO ) 的作用，ESWT 增强那些与血管再生有关的血管内皮生长因子( VEGF )、内皮细胞型一氧化氮合酶 ( eNOS ) 表达水平，促进新血管的再生和骨骼系统损伤的修复[25]。

这些研究表明：ESWT 作用于组织后，出现细胞因子释放、干细胞激活、血管生成等激活组织细胞的自愈机制。

二、ESWT 治疗股骨头坏死临床研究

Wang 等[26]将 48 例 ( 57 髋 ) 股骨头坏死患者随机分为两组，一组 23 例 ( 29 髋关节 ) 接受单次足量 ESWT 治疗，另一组 25 例 ( 28 髋 ) 患者实施外科手术 ( 髓芯减压和不带血管蒂的腓骨移植 )。在术后 6、12 和 24 个月分别对两组患者进行随访，ESWT 组 Harris 评分及平均疼痛评分明显优于手术组 ( P＜0.001 ) ，影像学方面，ESWT 组在每个时间点上的病灶缩小明显优于手术治疗。最近 Wang[14]报道了这批患者 8～9 年的随访结果，ESWT 组总体优良率 76%，而手术组优良率仅 21%，实施全髋置换的百分比上，ESWT 组仅为 24%，明显优于手术组的 64%。因此得出：在早期股骨头坏死的治疗上，ESWT 明显优于髓芯减压和带血管蒂腓骨移植的结论。

在 Wang 的另一项研究[27]中，48 例 ( 80 髋关节 ) 股骨头坏死患者随机分为两组，一组仅实施 ESWT ( 25 例30 髋 )，另一组 23 例 ( 30 髋 ) 实施 ESWT 后连续服用1 年阿仑膦酸钠 ( 70 mg / 周 )。结果显示两组在疼痛及功能评分及影像学病变和骨髓水肿的缩小上都没有差异。证实 ESWT 治疗早期股骨头坏死是有效的，但阿仑膦酸钠的合并使用没有带来益处。Wang 等[28]还对 14 例 ( 14 髋 ) 全髋关节置换术的股骨头进行了病理组织学和免疫组化分析，其中 7 例 ( 7 髋 ) 实施过 ESWT 手术 ( 研究组 )，对照组为 7 例 ( 7 髋 ) 没有接受 ESWT 的股骨头。通过对包括血管性血友病因子 ( vWF )、血管内皮生长因子 ( VEGF )、血小板内皮细胞黏附分子-1 ( PECAM-1 ) 增殖细胞核抗原( PCNA ) 等进行检测，结果发现研究组 ( 实施过 ESWT 手术 ) 在骨重塑和再生及新的血管形成和增加血管生成相关生长因子表达方面明显优于对照组。Ludwig 等[29]对 22 例平均年龄为 54.9 岁的股骨头坏死患者进行了研究，其中14 例成功接受了 ESWT 治疗，而另外 8 例未接受治疗。术后 1 年检查结果显示，治疗组在 Harris 评分、VAS 疼痛评分及磁共振成像 ( MRI ) 显示的病灶缩小程度上明显优于未接受治疗组。由 Lin 等[30]报道了 1 例 19 岁女性患者因 SLE 服用激素治疗后出现双侧股骨头坏死，实施 ESWT后 3 年随访表明其双髋关节无痛且功能良好，MRI 显示骨髓水肿明显消失且无塌陷。

国内也有不少专家学者开展了 ESWT 治疗股骨头坏死的研究，邢更彦等[31]于 1995 年开始探索对股骨头坏死实施 ESWT 治疗，报道 69 例股骨头坏死经 ESWT 治疗取得良好疗效，其 Harris 评分及影像学优于对照组。严孟宁等[32]报道了 30 例 40 髋股骨头坏死患者经采用高能 ESWT治疗后 Harris 和 VAS 评分及影像学表现与对照组有显著差异，得出 ESWT 在早中期股骨头缺血性坏死的近期疗效明显，主要表现为疼痛症状减轻和功能改善的结论。近期有报道[33]，体外震波可能造成皮下出血等不良反应，甚至造成软组织血肿、神经损伤等并发症的报道，临床应用应引起警惕。

目前的临床研究存在明显缺陷，如缺乏双盲设计、无大样本长时间随访结果，此外 ESWT 缺乏统一的治疗规范，如，如何规范确定电压、焦点的大小、频率、能流密度、脉冲数等。

体外震波疗法作为骨科领域新兴起的非侵入性治疗方法，作用于局部组织后导致细胞因子释放、干细胞激活、血管生成等从而激活组织细胞的自愈机制。在临床应用中证实对股骨头坏死，尤其是早期股骨头坏死疗效明显，可明显减轻疼痛、改善功能，影像学上病灶明确缩小、骨髓水肿明显减轻甚至消除，促进血管形成及骨修复，可延缓甚至避免塌陷，影响疾病进行的自然病程。尽管大量文献证实 ESWT 有效治疗股骨头坏死，但仍需多中心、大样本、长期随访结果的临床研究的进一步验证。ESWT 作为股骨头坏死治疗这一世界性难题的治疗方法的补充，可供同行借鉴。

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( 本文编辑：李贵存 )

Application of extracorporeal shock wave in the treatment of osteonecrosis of the femoral head

SUN Wei, GAO Fu-qiang, LI Zi-rong. Department of Joint Surgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, 100029, PRC

Extracorporeal shock wave ( ESW ) is a special form of sound wave, which is also an effective mechanical stimulation. Through the communication of alternate media of decompression and compression ( density ), the mechanical stimulation of tissue cells can be achieved without damage by the cavitation effect, tensile strength and shear force of ESW. And then the self-healing mechanism of tissue cells will be activated. A great deal of research on the action mechanism of ESW by the scholars at home and abroad revealed that new application prospects for ESW has been viewed in the prevention and treatment of ischemic diseases. Osteonecrosis of the femoral head ( ONFH ), which is also called ischemic necrosis of the femoral head, is a common and refractory disease in the feld of orthopedics with the results of structural changes, collapse and functional disorders of the femoral head due to the death of bone tissues and marrow and the subsequent repair caused by the interrupted blood supply. The new non-invasive method of extracorporeal shock wave treatment ( ESWT ) rises in the feld of orthopedics, which is superior to the traditional surgical method in the treatment of some orthopedic and soft-tissue disorders. This new ESWT therapy for ONFH are carried out in many domestic and foreign medical institutions, and the basic and clinical progress is summarized in this paper.

Osteonecrosis; Femur head necrosis; Extracorporeal shock wave

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.017

R684

国家自然科学基金面上项目 ( 81372013 )；中日友好医院面上项目 ( 2013MS-27 )

100029 北京，中日友好医院骨关节外科，骨坏死与关节保留重建中心

2013-12-27 )