沈丽丽（综述） 宋芷珩（审校）

颅内外动脉硬化狭窄是缺血性脑卒中的重要病理基础。目前，除了吸烟、高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症这些公认的危险因素外，有研究证实高同型半胱氨酸同样是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，众多研究表明，高同型半胱氨酸与动脉硬化程度呈正相关，可以引起脑动脉粥样硬化斑块形成［1］，高同型半胱氨酸与高血压在动脉粥样硬化的过程中有协同作用［2，3］。因此，有效控制H型高血压病对于防治老年人动脉硬化及脑梗死意义重大。目前认为脑梗死的病因是在动脉硬化的基础上合并血管内凝血因子改变或动脉痉挛使血液自凝造成。在动脉硬化的发展中首先是动脉内中膜增厚，变为粗糙的内膜，斑块逐渐形成，导致管腔狭窄和血栓从而形成［4］。高血压及高同型半胱氨酸均为动脉粥样硬化的危险因素，高同型半胱氨酸参与了动脉粥样硬化的形成过程，并可能加剧原发性高血压病患者的颈动脉硬化［5］。大量流行病学研究显示，血浆同型半胱氨酸水平与高血压病关系密切。胡大一等首次将伴血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压病定义为H型高血压病［6］。本研究着重探讨H型高血压病与脑梗死患者颅内外动脉硬化狭窄的关系。

1 “H型”高血压病概述

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）又称为高半胱氨酸，是一种含巯基氨基酸，为蛋氨酸代谢途径中形成的一种中间产物。Hcy是高活性的含硫氨基酸，Hcy水平随着年龄增大而增高，男性高于女性。各种原因导致Hcy代谢受阻，Hcy进入血液循环，导致血中Hcy含量增高，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）。正常人血浆Hcy范围存在一定差异。目前比较公认的正常值为5～10μmol／L，高于10μmol／L为高同型半胱氨酸血症［7］。我国成年高血压病患者中伴有Hhcy者约75%［8］（男性91%，女性60%），这类合并有Hcy水平增高的原发性高血压病称为H型高血压病。H型高血压病是诱发各种心脑血管疾病，尤其是脑卒中的元凶。长期高血压导致动脉粥样硬化已得到广泛共识，目前越来越多的资料显示，Hhcy与动脉粥样硬化也有着密切的联系。

2 Hcy水平升高引起动脉粥样硬化的可能作用机制

（1）Hcy对血管平滑肌增殖的刺激作用［9］：Hcy加速LDL－C氧化，削弱HDL－C的保护作用，增加泡沫细胞的形成，致使血管壁增厚、血管狭窄；（2）Hcy对血管内皮细胞的毒性作用［10，11］：高Hcy可增加细胞内S腺苷Hcy，使一氧化氮（NO）的合成和生物活性受抑制，促使氧自由基生成，调控内皮细胞凋亡，引起内皮功能受损，尤其是同时存在高血压病时更容易损害血管内皮细胞，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维，导致或加重动脉粥样硬化；（3）增强血小板聚集致血栓作用：Hcy可以增加凝血因子V和X的活性.使血栓调节素的表达受到影响，即抑制血管内皮与纤溶酶原激活物结合，使内皮的纤溶活性受到影响，最终导致凝血、纤溶系统、抗凝功能产生紊乱，导致血栓的形成；（4）Hcy对细胞凋亡和DNA的影响［12］：Hcy使平滑肌细胞内周期mRNA和fos癌基因表达增加，诱导静止细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖，血管内膜增厚；（5）引起脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：Hcy的代谢产物同型半胱氨酸巯基内酯可以致使低密度脂蛋白聚集、自发沉淀，并且被吞噬细胞吞噬，从而形成动脉粥样硬化早期的泡沫细胞。

3 Hhcy和高血压病在脑卒中发病中的协同作用

美国的流行病学资料证实高血压病与Hcy的协同作用，Hcy升高更容易发生脑卒中，同时合并高血压病和Hhcy组男性发生脑卒中的风险增加l2倍，而女性风险增加17倍［13］。Graham等研究发现，Hhcy和高血压病的协同作用导致血管疾病的风险比高达11.3，远远高于Hhcy和高胆固醇血症或吸烟联合作用的风险［14］。郑重的研究发现H型高血压病组的脑卒中患者的比例显著高于单纯性高血压病组，H型高血压病组中急性脑梗死患者的Hcy水平显著高于非脑卒中患者［15］。张玉杰等研究发现，脑梗死组与TIA组患者的血脂异常水平并无明显差异，但脑梗死患者H型高血压病的发生率却远远高于TIA组，提示Hhcy和高血压病在脑梗死的发生中可能具有一定的协同作用［16］。张俊芳等证实了高Hcy水平在动脉硬化形成中与原发性高血压病有协同作用［17］。王红、贾灿萍等研究中也发现原发性高血压病患者血浆Hcy水平与颈动脉硬化程度呈正相关［18－19］。在国外Sasaki等也证实血浆Hcy水平升高是动脉粥样硬化斑块形成的一个独立危险因素，而且这种相关性即使Hcy水平处于正常范围时仍然存在，常呈剂量依赖性［20］。Graham等的大样本流行病学研究表明，H型高血压病患者心脑血管事件发生率相比单纯高血压病患者高出约5倍，而且H型高血压病患者（其有高血压病和Hhcy两种危险因素）在导致心脑血管事件上存在明显的协同作用，而Hcy升高与吸烟、高血脂症等危险因素之间没有明显的协同作用［14］。

4 H型高血压病与颅内外动脉硬化狭窄的相关性研究现状

我国作为脑卒中高发国，长期以来预防脑卒中是心脑血管病防治的重点，而脑卒中的重要病理基础就是颅内外动脉硬化和血栓形成，使管腔狭窄甚至闭塞，导致缺血。国外学者分析现有流行病学资料后发现，高血压病和Hhcy是脑卒中最重要的危险因素。有报道显示，Hcy水平升高可使高血压病患者血管事件危险性增加3倍［21］，更重要的发现是伴有Hcy升高者发生脑卒中的风险比一般人群高出12倍［22］。国内研究也发现高同型半胱氨酸人群脑卒中危险增加了87%［23，24］，这主要与H型高血压病导致动脉病变有关。有研究表明，血Hcy水平与动脉粥样硬化性型急性脑梗死相关，并且随着Hcy值增高颈动脉斑块形成增多，脑动脉狭窄发生率增高且狭窄程度也随之增高［25］。陈月富等研究发现，Hcy升高及高血压病与脑大动脉狭窄程度密切相关，当两者共同存在时显著增加脑大动脉中、重度狭窄及闭塞的发生率［3］。其协同作用以高血压病为主要因素。闫桂芳和刘坤申研究表明，颈动脉内中膜厚度（IMT）以及动脉斑块随着血清Hcy水平的升高呈上升趋势，说明高Hcv参与动脉粥样硬化的进程，并证实血清Hcy水平不受高血压病、糖尿病、高脂血症等因素的影响，是动脉粥样硬化的又一独立危险因素［26］。Hcv的升高还能极大地刺激动脉平滑肌细胞的增长，使血管平滑肌的正常功能受到干扰，使组织趋于纤维化及变硬，使动脉粥样硬化，最终引发心脑血管疾病。刘慧华研究显示，H型高血压病患者的IMT明显大于不伴有Hhcy的原发性高血压病患者，提示Hhcy参与了动脉粥样硬化的形成过程，并可能加剧原发性高血压病患者的颈动脉硬化［5］。此研究还发现，Hcy水平在IMT正常组、IMT增厚组、斑块组逐步升高，说明随着颈动脉硬化程度的增加，Hcy水平逐步升高。H型高血压病患者血浆Hcy水平与颈动脉硬化程度有关，可能还加剧了斑块的不稳定性。而血管不稳定性斑块是心脑血管事件发生的基础，因而血Hcy水平可间接反映心脑血管事件的危险性。当然还有些研究结果提出相反的观点，认为血浆Hcy水平与动脉粥样硬化病变无明确关联，高Hcy血症并不增加病变血管的数量。由于多种因素可以影响和升高Hcy的血浆浓度，Hcy升高可能只是疾病发生过程中的伴随现象，而非导致动脉粥样硬化的致病因素［27］，在无其他心脑血管危险因素的健康人群中仅有血浆Hcy升高并不损伤血管内皮功能［28］。血Hcy水平与颈动脉狭窄之间无明显关系，且不是颈动脉狭窄的独立危险因子［29］。

综上所述，高血压病、高Hcy水平参与动脉粥样硬化的发生和发展，H型高血压病与脑血管疾病关系十分密切，防治H型高血压病是预防脑血管疾病的关键。提示在高血压病的临床治疗决策中应重视对血Hcy水平的干预，在降压基础上联合使用降低同型半胱氨酸的药物，补充维生素B6、维生素B12、叶酸等可能更有助于减少高血压病对血管的损伤，最大程度改善血管内皮功能，从而降低动脉粥样硬化的发生，减少靶器官的损害。H型高血压病致心脑血管疾病的发生机制，其有效的防治以及它在心脑血管疾病中的作用还需进一步被认识。对于高血压病伴高Hcy血症患者，治疗时应力求血压病和Hcy水平控制同时达标。但是，降低两者的水平是否能更有效地预防及治疗脑大动脉粥样硬化，目前还不清楚。待进一步进行前瞻性大样本的临床研究确定二者的水平降低对颅内外动脉硬化狭窄及脑卒中预后的影响。

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