胡红

咳嗽变异性哮喘的诊断及治疗进展

胡红

胡红，解放军总医院呼吸科主任医师、教授、博士研究生导师。1983年毕业于中国医科大学医疗系，1995年获日本东京医科大学医学博士学位，2003年赴美国斯坦福大学进行博士后研究，2004年在美国芝加哥大学做访问学者。从事临床医疗、科研、教学工作30余年，在支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、结节病、间质性肺疾病、肺癌及呼吸科疑难疾病等方面具有丰富的临床经验。多次担任国家自然科学基金课题、国家科技部重大科学仪器设备开发专项项目、全军“十五”和“十一五”课题的负责人。曾担任中华医学会慢性呼吸道疾病科研专项资金负责人并参与美国国立卫生研究院(NIH)等多项国际课题研究。迄今发表中、英、日文论文50余篇，出版专著9部。获国家科技进步二等奖和军队科技进步二等奖各1项，军队医疗成果二等奖2项，军队医疗成果三等奖1项。

咳嗽变异性哮喘(CVA)是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现的一种特殊类型哮喘，是成人慢性咳嗽的首位病因。CVA的发病机制包括气道慢性炎症、气道高反应性、变应原致敏和气道重构等。CVA的诊断标准为：慢性咳嗽(超过8周)，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；支气管激发试验阳性，或最大呼气峰流速日间变异率＞20%或支气管舒张试验阳性；支气管扩张剂治疗有效。CVA的治疗主要以吸入糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂为主。早期诊断及治疗可以预防CVA发展为典型哮喘。

咳嗽变异性哮喘；诊断；治疗

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现的一种特殊类型哮喘，患者无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性且支气管扩张剂治疗有效。下面就近年来成人CVA的发病机制、诊断标准和治疗进展进行概述。

1 概况及发病机制

1972年，Glauser等[1]首次报道了CVA。2010年Desai等[2]报道，在非吸烟的成人哮喘中，CVA可占慢性咳嗽病因构成的24%～29%。在日本，CVA是慢性咳嗽的首位病因，占36%～42%[3-4]。在欧美，CVA占慢性咳嗽病因构成的14%～29%[4]。在中国，文献报道CVA占慢性咳嗽病因构成的14%～33%[5-6]。

CVA常被认为是哮喘的一个亚型或典型哮喘的前期，也有人称之为隐匿性哮喘[3]。CVA的发病机制与典型哮喘相似，是由免疫、遗传和环境等因素共同作用所引起气道慢性炎症、气道高反应性、变应原致敏和气道重构等[7-12]。其机制如下：①气道炎症。研究发现，CVA的发病基础是以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症，患者的痰、血及支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸粒细胞明显增高，呼出气一氧化氮(FeNO)水平明显升高[3,7]。另外，免疫球蛋白(Ig)介导的变态反应以及由感觉神经末梢C类纤维分泌物质介导的气道炎症也参与CVA的发生。在临床表现上，CVA以咳嗽为主而无喘息，其原因可能与气道炎症的部位有关，CVA的炎症可能主要发生在咳嗽受体分布较多的大气道和中气道，这些部位受刺激后容易引起咳嗽，大、中气道有软骨环，平滑肌较少，因此呼吸道痉挛不明显而无喘息症状[13-14]。此外，慢性炎症导致支气管上皮受损，使暴露的迷走神经末梢感受器较易被微小刺激所激惹，引起局部小气道收缩，因此没有喘息的症状和体征[13-15]。②气道高反应性。CVA患者气道高反应性的程度与典型哮喘患者相似或略低。与典型哮喘相比，在进行支气管激发试验吸入乙酰甲胆碱的过程中，CVA主要表现为咳嗽，而喘息的发生率明显较低[16]。③变应原致敏。Ⅰ型变态反应在CVA的发病中起着重要作用，与典型哮喘比较，CVA的咳嗽大多有明显的季节性，以春秋季较多。CVA患者中过敏性疾病患病率达40%～80%，提示CVA具有特应症体质或过敏特征。然而，CVA患者的总IgE水平以及对尘螨、狗皮屑及真菌等致敏变应原的种类均低于典型哮喘[17]。④咳嗽受体敏感性。CVA的炎症主要发生于大气道且以呼吸道上皮水肿为主，可刺激黏膜下咳嗽受体而引起反射性咳嗽，当上皮下的神经末梢裸露时，咳嗽受体更容易受刺激诱发咳嗽，可能导致咳嗽受体敏感性增加[14]，但也有人认为CVA咳嗽受体的敏感性在正常范围[3]。⑤气道重构。有学者通过支气管黏膜活检发现CVA同样存在与典型哮喘相似的气道重构，表现为上皮下层增厚，但是CVA气道重构的严重程度较典型哮喘轻[7,9,10]。

2 临床表现及实验室检查

临床表现：CVA发病女性多于男性。主要表现为刺激性干咳，咳嗽时间＞8周，以夜间或清晨咳嗽为重，无喘息和气促，查体两肺听诊无哮鸣音[18-19]。感冒、冷空气、灰尘、油烟、吸烟或被动吸烟、饲养宠物、空气污染、运动、饮酒、阴雨天气及精神紧张等容易诱发或加重咳嗽[3,18,19]，患者常伴有个人过敏性疾病史或家族过敏史[17]。

肺功能检查：气道高反应性是CVA最重要的生理学改变及诊断的重要指标[3]。对疑诊CVA的患者，应先行肺通气功能检查，如果一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比≥70%，应通过支气管激发试验评价是否存在气道高反应性，如果支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性则有助于诊断。CVA气道高反应性的程度与典型哮喘患者相比相似或略低。CVA的FEV1和最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)略低于正常人，但大多数仍在正常范围内，少数患者可有FEV1和FEV1/FVC下降及小气道功能下降[19]。气道高反应性阳性不一定就是CVA，但气道高反应性阴性基本上可以排除CVA。嗜酸粒细胞性气道炎症是CVA的重要特征[7]，患者的痰、血、支气管黏膜及BALF中的嗜酸粒细胞增高，且与病情严重程度呈正相关[3,19]。此外，FeNO水平升高对于CVA的诊断可能具有一定辅助价值[3,20]。

大多数CVA患者对多种变应原呈过敏反应，血清总IgE和抗原特异性IgE水平增高。胸部X线片检查结果通常正常。

3 诊断标准及鉴别诊断

CVA的诊断原则应综合考虑临床表现，即慢性咳嗽而无明显喘息，对抗感冒及抗感染治疗无效，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性，针对哮喘的特异性治疗可有效缓解咳嗽症状，排除其他原因的慢性咳嗽患者可考虑诊断。

我国CVA的诊断标准[18]包括：①慢性咳嗽(超过8周)，常伴明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率＞20%，或支气管舒张试验阳性；③支气管扩张剂治疗有效。此外，还应排除其他原因诱发的慢性咳嗽。

美国咳嗽指南[15]没有提出CVA的具体诊断标准，但支气管激发试验阳性被认为是诊断CVA的关键指标，但该指南同时强调抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断为CVA。相比较而言，日本指南描述的更加全面。在日本咳嗽指南[19]中，CVA的诊断标准为以下7条(必须满足所有7条)：①咳嗽持续8周以上，无喘息，胸部听诊无哮鸣音；②既往无喘息或气促等症状；③既往8周内无上呼吸道感染史；④气道高反应性；⑤支气管扩张剂治疗有效；⑥咳嗽敏感性无增高；⑦胸部X线检查无异常。日本CVA简化诊断标准为：①咳嗽至少持续8周，不伴有喘息症状，胸部听诊无哮鸣音；②支气管扩张剂治疗有效；③气道高反应性；④痰和血的嗜酸粒细胞增高。以上简化标准中必须满足前两条①和②，而③和④作为辅助检查有助于诊断[19]。

临床工作中需与CVA鉴别的疾病主要有变应性咳嗽(atopic cough，AC)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis without asthma，EB)、感染后咳嗽(post-infectious cough，PIC)等[20]。①AC：患者有过敏性疾病史或过敏物质接触史，变应原皮试阳性，血清总IgE或特异性IgE增高，痰液嗜酸性粒细胞增多，但无气道高反应，支气管舒张试验阴性，BALF中嗜酸性粒细胞正常，肺功能正常，支气管扩张剂治疗无效，而抗组胺药物治疗有效[18-19]。②EB：主要表现为慢性刺激性咳嗽，查体无异常体征。痰液嗜酸性粒细胞增多(≥2.5%)、BALF中嗜酸粒细胞增多，但无气道高反应性，肺通气功能正常。③PIC：可有一过性上呼吸道病毒感染导致的可逆性气流受限以及气道激发试验阳性等表现，咳嗽通常持续3～8周，如超过8周，不应考虑感染后咳嗽的诊断[15]。此外应注意与鼻炎/鼻窦炎、胃食管反流、慢性咽炎、气道肿物(异物)等疾病相鉴别。

4 治 疗

CVA的治疗原则与典型哮喘基本相同[15,18-20]。美国胸科医师学会(ACCP)指南认为CVA的初始治疗应首选吸入性糖皮质激素(简称吸入激素)及β2受体激动剂治疗。由于吸入激素治疗1周可使CVA患者的咳嗽症状部分缓解，而完全缓解至少需治疗8周以上，因此，推荐吸入激素治疗的时间应不少于8周[15]。我国咳嗽指南[18]推荐大多数CVA患者吸入小剂量激素联合支气管扩张剂(β2受体激动剂或氨茶碱等)即可，治疗时间不少于8周，或用吸入激素与长效β2受体激动剂的复方制剂。必要时可短期口服小剂量糖皮激素治疗。

日本咳嗽指南[19]提出：如CVA仅有间断或阵发性咳嗽症状可按需使用短效β2受体激动剂或茶碱类药物；如患者有持续频繁咳嗽，或阵发性咳嗽经β2受体激动剂治疗无效时，应首选吸入激素治疗；CVA急性发作或吸入激素治疗无效可选用短期口服激素治疗。

支气管扩张剂：吸入β2受体激动剂可有效减轻咳嗽症状，但不能改善CVA气道高反应性。

茶碱类药物：我国与日本咳嗽指南均指出治疗CVA可选用吸入激素联合氨茶碱或茶碱类药物等治疗[3,18]。

吸入激素：对于持续频繁咳嗽的CVA患者建议将吸入激素治疗作为一线治疗方案，确诊CVA后就应尽快吸入激素治疗，有利于控制气道炎症[20]。目前认为吸入激素可通过降低气道高反应性和抑制气道炎症防止CVA进展为哮喘[15,19-20]。日本咳嗽指南推荐吸入激素的常用剂量为：布地奈德400～800μg/d或丙酸氟替卡松200～400μg/d，部分患者可能需要更高的剂量[19]。如果单用吸入激素治疗效果不佳，建议使用吸入激素与长效β2受体激动剂的复方制剂，或加用茶碱缓释制剂，或加用白三烯受体拮抗剂。文献报道早期吸入激素不仅可以控制咳嗽症状，阻止CVA进展为喘息、气道重构或慢性气道阻塞，还可有效预防CVA发展为典型哮喘[3,11-12,19-20]。最新日本成人哮喘指南推荐将吸入激素作为CVA长期管理方法，但其具体剂量和疗程尚有待更多前瞻性随机对照试验予以明确[3]。

白三烯受体拮抗剂：美国ACCP指南建议对于吸入支气管扩张剂和吸入激素治疗效果不佳者，在除外患者依从性差及其他影响治疗效果的情况后，可考虑在应用全身激素治疗前加用白三烯受体拮抗剂[15]。最近Takemura等[21]报道CVA患者使用白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠10mg/d治疗4周后，咳嗽症状好转，痰嗜酸粒细胞计数下降。Kita等[22]和Tamaoki等[23]报道白三烯受体拮抗剂具有抗炎和镇咳作用，可使CVA患者咳嗽症状缓解，痰和外周血嗜酸粒细胞计数降低，肺功能改善。目前由于应用白三烯受体拮抗剂治疗CVA的例数较少，尚未证实其可预防CVA发展为典型哮喘的作用，因此建议同时联用吸入激素，对不能耐受吸入激素或依从性差的患者，可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗[15]。

口服糖皮质激素：以下情况可考虑短期口服激素。①CVA急性发作出现严重或顽固性咳嗽；②经吸入激素治疗无效的CVA患者。日本咳嗽指南建议泼尼松20～30mg/d口服3～7d[19-20]，美国ACCP指南建议泼尼松(或相等剂量的其他糖皮质激素)40mg/d口服1周，再继续吸入激素治疗[15]，或泼尼松0.5mg/(kg.d) 1～2周再以吸入激素序贯治疗。对有过敏原过敏的CVA，避免相应变应原的暴露或接触。

5 预 后

文献报道在没有接受治疗的CVA成人患者中，有30%～45%最终将发展为典型哮喘。预测CVA转变为典型哮喘的危险因素有：气道高反应持续存在，气道对乙酰甲胆碱过强反应，嗜酸粒细胞性炎症加重，接触变应原，吸入激素治疗无效[17,19-20]。应注意部分CVA患者停止吸入激素等治疗后病情可能会复发，部分患者可能有FEV1下降，因此应对CVA定期随访。由于目前缺乏前瞻性、多中心、大样本、随机对照的CVA临床研究，治疗是否需要更长的疗程以及影响预后的因素等尚需进一步明确。

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Cough variant asthma: progress in diagnosis and treatment

HU Hong
Department of Respiratory Diseases, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Cough variant asthma (CVA) is a special phenotype of asthma with cough as the predominant or sole symptom.CVA is considered as the primary cause of chronic cough in adult. The pathogenesis of CVA includes chronic airway inflammation,bronchial hyperresponsiveness, allergen sensitization, and airway remodeling. The diagnostic criteria of CVA are as follows: 1)chronic cough (longer than 8 weeks), often accompanied by a nocturnal dry cough; 2) positive bronchial provocation test, or the diurnal variation of peak expiratory flow rate (PEFR) ＞20%, or positive bronchial relaxation test; 3) cough symptoms may be alleviated by treatment with bronchodilators. CVA should mainly be treated with a standard antiasthmatic regimen, such as inhalation of corticosteroids, bronchodilators, β2receptor agonists, and leukotriene receptor antagonist. Early diagnosis and early treatment may prevent CVA from developing typical asthma.

cough variant asthma; diagnosis; treatment

R441.5

A

0577-7402(2014)05-0361-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.06

100853 北京 解放军总医院呼吸科(胡红)

2013-12-01；

2014-02-10)

沈宁)