黄狄娜 ，许韩波，邱卓婵(普宁市人民医院药剂科，广东 普宁 515300)

近年来，临床药师的药学服务逐渐得以实践和被接受，监测药品不良反应是其中一项重要内容。本文介绍对1 例怀疑药物引起水肿患者治疗的分析，供广大临床药师共同探讨与交流，以达到互相提高的目的。

1 病例资料

患者，男性，66 岁。确诊为“慢性阻塞性肺疾病”8 年，10 余日前，再次因为天气转凉后出现气喘、气促、咳嗽咳痰加重，咳黄白色黏痰，不易咳出，活动后症状加重，无发热，无痰中带血，无夜间端坐呼吸，无胸痛胸闷。近2 日出现双下肢水肿来诊。患者起病以来，一般情况可，小便增多，夜尿6 次，大便干结，体质量无明显减轻。既往有糖尿病史10 余年，现应用瑞格列奈片(诺和龙)1 mg、1 日3 次+二甲双胍片0．5 g、1 日3 次控制血糖，患者自诉血糖控制在餐前5．0～6．0 mmol/L、餐后11 mmol/L 左右。有高血压病史1 年余，现服用苯磺酸氨氯地平(络活喜)5 mg、1 日1 次控制血压，血压(收缩压/舒张压)控制在140/80 mmHg(1 mmHg =0．133 kPa)。否认食物、药物过敏史，无药品不良反应史。入院查血肌酐为101．33 μmol/L，脑利尿钠肽前体(Pro-BNP)为410 pg/ml。

患者入院后经解痉、平喘、抗感染治疗后，咳嗽、咳痰、气喘日渐好转，但水肿症状加重。患者自诉入院后体质量增加10 余斤(1 斤=0．5 kg)，嘱其认真记好出入量，并限制盐分及液体摄入。2012 年11 月27 日24 h 入量2 230 ml，出量1 700 ml;眼睑及颜面浮肿，双下肢水肿，范围为:左侧髌骨上38 cm、髌骨下31 cm，右侧髌骨上39 cm、髌骨下33 cm。尿常规:尿蛋白(试带法初筛)(PRO)阳性(+)。12 月1 日24 h 入量1 782 ml，出量1 500 ml;眼睑及颜面浮肿较前明显，双上肢水肿，双下肢凹陷性水肿，范围为左侧髌骨上40 cm、髌骨下32 cm，右侧髌骨上41．5 cm、髌骨下33．8 cm;24 h 尿常规检查显示:肌酐清除率(CCR)为184．8 L/24 h，蛋白定量(TPU)为0．59 g/24 h，尿白蛋白(ALBU)为273 mg/24 h;Pro-BNP 为119．3 pg/ml;双下肢静脉彩超、腹部大血管B 超、心电图、心动彩超、血生化及肝肾功能检查均未见明显异常。医师请临床药师会诊出现水肿加重的原因。

2 主要治疗药物

主要治疗药物见表1。

3 讨论

3.1 药师分析

患者患有慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病，入院查血肌酐为101．33 μmol/L，Pro-BNP 为410 pg/ml，经解痉、平喘、抗感染及地高辛、呋塞米、毛花苷丙强心、利尿治疗后，咳嗽、咳痰、气喘日渐好转，2012 年12 月1 日Pro-BNP 为119．3 pg/ml，Pro-BNP 恢复正常值，但水肿症状加重。双下肢静脉彩超、腹部大血管B 超、心电图、心动彩超、血生化及肝肾功均未见明显异常。仅少量蛋白尿，血白蛋白正常，可排除肝、肾、营养饮食所致全身水肿，也可排除心力衰竭加重所致水肿。

表1 主要治疗药物Tab 1 Drug treatment courses

考虑药物引起的血管炎症导致血管通透性增加以致全身浮肿，分析可能涉及的药物:(1)伊曲康唑不良反应发生率约为7．1%，常见轻度胃肠道反应，包括恶心(6．5%)、呕吐、腹痛(2．7%)、腹泻(3．2%)、厌食(3．3%)、腹胀、口干及便秘;其次为皮肤反应，包括皮疹(4．8%)和瘙痒(1．6%)，罕见血清病样反应、超敏综合征、急性泛发性发疹性脓疱病、Stevens-Johnson 综合征、紫癜样皮疹、脱发等;神经系统反应有头痛(2．1%)、头晕、疲劳、嗜睡，偶见幻觉和眩晕;有周围神经病变的个案报道;0．4%～3．5%的患者出现可逆性四肢水肿［1］。伊曲康唑为11 月26 号开始应用，符合发生不良反应的合理时间关系。建议停用该药，改为卡泊芬净。(2)糖皮质激素长期应用可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪的代谢紊乱，表现为向心性肥胖(俗称满月脸、水牛背)、痤疮、多毛、无力、低血钾、浮肿、高血压、糖尿等。一般无需特殊处理，在停药后可自行消失，必要时可对症治疗［2］。Lebrun-Vignes B 等报道伊曲康唑提高甲泼尼龙的血浆药物峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)分别达1．6 倍和2．5 倍，t1/2从3．2 h 延长至5．5 h(P＜0．001)［3］，使甲泼尼龙更有发生水肿不良反应的可能。甲泼尼龙也符合发生不良反应的合理时间关系，建议减少甲泼尼龙的剂量。(3)苯磺酸氨氯地平最常见的不良反应为下肢水肿、面红、头痛和心动过速等，其不良反应发生率、严重程度与剂量有关，根据11 000 例临床资料显示，苯磺酸氨氯地平使用5 mg 剂量时水肿发生率为3．0%，10 mg 剂量时为10．8%［4］。苯磺酸氨氯地平具有左旋和右旋2 种同型异构体，而左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，1995 年美国辉瑞公司发表了氨氯地平有效成分的专利，证明左氨氯地平的疗效是右氨氯地平的1 000 倍，而其副作用主要由右旋体引起［5］。左氨氯地平不仅可以消除或减轻原有消旋体药物的不良反应，还能降低使用剂量，提高疗效［6］。建议停用苯磺酸氨氯地平，改为左氨氯地平。患者一直用苯磺酸氨氯地平5 mg、1 日1 次控制血压，所以不太符合发生不良反应的合理时间关系。(4)厄贝沙坦也可能引起血管神经性水肿，但极罕见。厄贝沙坦符合发生不良反应的合理时间关系。

3.2 药师干预

除上述停用或更改治疗药物外，更改多索茶碱为微量泵、氨溴索为雾化吸入、前列地尔为静脉注射以减少液体的输入量，并加强强心、利尿。增加地奥司明和草木犀流浸液片治疗水肿。地奥司明已被证明作为微循环调节剂，其具有全面地作用于3 个血管回输系统的效果，即有增加静脉张力、改善淋巴回流、改善毛细血管的通透性，从而减轻肢体水肿。草木犀流浸液片能减轻各种原因造成的毛细血管壁通透性增高，可改善末梢循环，增加血液流量，改善动静脉血流;使毛细血管内压恢复正常，阻止血清蛋白的丧失，维持正常的胶体渗透压，从而起到抗水肿的作用;具有明显的消炎、镇痛作用;此外还能抑制肾小管钠和氯的重吸收，发挥利尿消肿作用。

2012 年12 月4 日患者24 h 入量2 030 ml，出量2 570 ml;眼睑水肿稍改善，颜面浮肿，双上肢水肿较前改善，双下肢凹陷性水肿，范围为:左侧髌骨上40 cm、髌骨下31．5 cm，右侧髌骨上43 cm、髌骨下34．5 cm;同型半胱氨酸为12．2 μmol/L，胱抑素-C 为1．14 mg/L。12 月6 日患者水肿开始好转，12 月7 日眼睑和颜面水肿基本消退，四肢水肿开始明显消退。

总之，判断患者的异常临床表现是否与用药相关主要考虑以下几点:(1)用药与不良反应有无合理的时间关系;(2)反应是否含符合该药已知的不良反应类型(佐证);(3)停药或减量后，反应是否减轻或消失;(4)如再次用可疑药是否出现同样不良反应;(5)反应是否可用联合用药、疾病进展、其他影响因素解释。本例患者从各种检查及应用强心、利尿药后水肿的改善情况判断，由疾病引起的可能性小，通过对药物的分析，伊曲康唑和糖皮质激素符合合理的时间关系，由其引起的可能性最大。

［1］ 王爱平，李若瑜．特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑不良反应和药物相互作用评价［J］．中国真菌学杂志，2012，5(1):44-47．

［2］ 王学叶．糖皮质激素的不良反应［J］．临床和实验医学杂志，2008，7(10):133-134．

［3］ Lebrun-Vignes B，Archer VC，Diguet B，et al．Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of prednisolone and methylprednisolone and cortisol secretion in healthy subjects［J］．Br J Clin Pharmacol，2001，51(5):443-450．

［4］ 《苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书》征求意见稿［EB/OL］．http://www．365heart．com/zt/CLASSIC/index/2ji．shtml．

［5］ Arrowsmith JE，Campbell SF，Cross PE，et al．Long-Acting dihydropyridine calcium antagonists．1．2-Alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents［J］．J Med Chem，1986，29(9):1696-1702．

［6］ 蒋光祖．对我国开发手性药物的思考［J］．药学进展，1997，21(4):226-228．