张小宁，张全洲，姜 琳（.辉县市人民医院药剂科，河南新乡 453600；.辉县市人民医院检验科，河南新乡 453600）

下呼吸道感染在呼吸内科中属于比较多见的疾病，严重影响着患者的身体健康及生活质量［1］。近年来，多重耐药菌在临床的检出率呈上升趋势，特别是呼吸系统多重耐药菌株增加更快［2］。为此，对2013年1月至2014年2月辉县市人民医院（简称“我院”）下呼吸道感染多重耐药菌的分布及耐药情况进行统计分析，旨在为合理应用抗菌药物提供病原学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取我院检验科细菌室提供的2013年1月至2014年2月期间痰培养为多重耐药菌株的资料，共计73例患者、103株阳性菌株，其中男性48 例、女性25 例，年龄22～92 岁，平均（65.7±7.6）岁。

1.2 标本采集与检验

取样方法：入院应用抗菌药物前，要求患者晨起后用清水反复漱口，清除口腔内杂物，用力咳嗽吐痰，并用无菌容器收集，1 h内送检；气管切开或插管患者采用一次性无菌吸痰管采集下呼吸道分泌物进行病原学培养。所有标本通过镜检筛查：每低倍视野中，鳞状上皮细胞＜10个和中性粒细胞＞25个为合格痰标本［3］。接种培养基培养病原菌。

鉴定和试验方法：采用血琼脂、麦康凯平板、巧克力平板作为合格痰液标本的培养基，在培养箱中培养1 d 左右，观察病原菌种分离情况并进行生化鉴定，采用最低抑菌浓度（MIC）法对病原菌进行耐药性试验，按照美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）判定标准评定病原菌耐药性结果。多重耐药菌为同时对3类或3类以上抗菌药物同时耐药的细菌［4］。

2 结果

从73例下呼吸道感染患者标本中分离出的103株多重耐药菌，包括革兰阴性菌78 株、革兰阳性菌25 株。革兰阴性菌中以多重耐药的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌为主，有5株多重耐药的鲍曼不动杆菌，未发现多重耐药的铜绿假单胞菌。革兰阳性菌中以多重耐药的金黄色葡萄球菌最多，其次为多重耐药的表皮葡萄球菌。药敏结果显示，大多数多重耐药的革兰阴性杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺类酶抑制剂复合制剂保持着较高的敏感性，极少数对碳青酶烯类药物耐药，未发现对万古霉素耐药的革兰阳性菌株。菌株分布情况见表1，主要致病菌耐药率见表2、表3。

表1 103株多重耐药菌的分布Tab 1 Distribution of 103 strains of multidrug-resistant bacteria

表2 革兰阴性菌耐药率（%）Tab 2 Drug resistant rate of Gram-negative bacteria（%）

3 讨论

3.1 下呼吸道细菌感染病原菌流行趋势

下呼吸道感染是临床最常见的感染，革兰阴性杆菌是主要病原菌，且条件致病菌呈增长趋势［5］。近年来，随着抗菌药物的广泛应用甚至滥用，细菌的耐药性不断增强，耐药菌株日益增多，细菌耐药已经成为一个下呼吸道感染的难题，尤其是多重耐药的鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌感染在临床的治疗更为棘手。据此，我国出台了针对产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌细菌、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌的临床诊治专家共识，对这些多重耐药菌的流行近况、耐药情况、可供选择的抗菌药物进行分析。但在临床，我们仍需针对患者自身情况，结合药敏结果，制订个体化给药方案。我院是一家县级医疗机构，致病菌主要为革兰阴性菌，非发酵菌株低于国家检测水平［6］，在临床上尚有敏感药物可供选择。

表3 革兰阳性菌耐药率（%）Tab 3 Drug resistant rate of Gram-positive bacteria（%）

3.2 感染的影响因素分析

我院下呼吸道感染多重耐药菌的患者，多为免疫功能低下且伴有严重基础疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭、神经系统疾病、神经外科卧床患者等。多重耐药菌检出率较高的科室主要是ICU、神经内科、神经外科及呼吸内科。分析感染多重耐药菌的危险因素可能为：（1）长期慢性阻塞性肺疾病，导致通气功能受限、组织结构改变、气道分泌物排出困难，使得痰坠积于肺内，为细菌滋生繁殖提供了有利环境。（2）长期卧床或处于昏迷状态，使咳嗽吞咽反射差、气道分泌物排出困难或误吸等。（3）各种侵入性操作，如机械通气、吸痰、鼻饲等，使得多重耐药菌更容易入侵下呼吸道，同时也可将口咽部定植菌带至下呼吸道从而引起感染。（4）患者长期患病，长期联用、频繁更换抗菌药物，可诱导耐药，产生内源性多重耐药菌。

3.3 多重耐药菌菌种及耐药性分析

3.3.1 肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌。两者均为革兰阴性菌，多重耐药菌株以产ESBLs 菌株为主，ESBLs 由质粒介导或通过其他形式使耐药基因在细菌间扩散，能不同程度地水解第三、四代头孢菌素。故不论药敏试验结果如何，所有的产ESBLs菌株均视为对第三、四代头孢菌素耐药。临床轻至中度感染首选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，次选头霉素联合氨基糖苷类；重度感染首选碳青霉烯类药物［7］。本次调查结果显示，产ESBLs菌株对β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂及碳青霉烯类药物耐药率低，可依据感染严重程度合理选择。有2例产KPC酶的肺炎克雷伯菌对亚胺培南等碳青霉烯类药物耐药。

3.3.2 鲍曼不动杆菌。其属非发酵革兰阴性菌，在大多数物体表面可长期存活，且能耐受肥皂水洗涤，容易通过医务人员的手交叉感染，对所有氨基青霉素类及第一、二代头孢菌素天然耐药［8］，且具有强大的获得耐药性和克隆传播能力［9］，可快速获得对头孢菌素及氟喹诺酮类的耐药性，使得碳青霉烯类抗生素成为治疗的首选药物［10］。根据我院监测的5 株鲍曼不动杆菌的药敏结果，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦敏感性较高，对于多重耐药菌株，可适当增加舒巴坦的用量；对亚胺培南也有较高敏感性，对于亚胺培南MIC 为4～16 mg/L 的菌株，可尝试增加给药次数、加大给药剂量、延长静脉滴注时间使血药浓度大于MIC的时间延长从而增加临床疗效［9］，但目前缺乏大规模临床研究。

3.3.3 金黄色葡萄球菌。凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌是人类重要的致病菌，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在临床上的治疗更为棘手。我院监测到的14株医院相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（HA-MRSA），未发现对万古霉素耐药者，临床应用万古霉素控制感染效果肯定。

3.3.4 表皮葡萄球菌。其为凝固酶阴性葡萄球菌，是人体皮肤黏膜正常菌群之一，常常因消毒措施不力而污染。故当临床上检出表皮葡萄球菌时，应充分结合患者情况，分析其为致病菌还是污染菌。有资料显示：即使经过严格消毒的血培养，其分离出的表皮葡萄球菌在临床上被认为污染或者可疑污染的比例也达44.1%［11］，对无菌腔道而言污染几率更高。但当机体抵抗力下降以及存在导管相关性疾病时，这种条件致病菌也会引起感染。临床医师应充分结合临床情况，包括患者自身基础情况、实验室感染指标变化、患者前期用药疗效评估，进行综合判断、合理选药［11］。

3.4 细菌耐药性与药物诱导的关系

细菌的耐药性分为固有耐药性和获得性耐药性。前者是由染色体介导的代代相传的天然耐药性；而后者则多由质粒介导的、当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身代谢途径避免被抗菌药物抑制或杀灭而后天获得的耐药性。抗菌药物的不合理应用会加剧细菌耐药，如无指征应用抗菌药物，不按照药物药动学/药效学理论应用抗菌药物，过度联合应用抗菌药物，疗程不规范等。细菌通过产生灭活酶、改变靶部位、增加代谢拮抗物、改变膜通透性、加强主动外排系统等方式产生耐药性，并通过耐药基因的传代、转移而传播、扩散。

一些抗菌药物自身有诱导耐药的特性，如头霉素类可诱导细菌产生AmpC 酶［7］，应限制其在临床的广泛应用；而一些细菌对某些药物能很快产生耐药性，如铜绿假单胞菌在治疗期间，敏感菌株3～4 d可发展为耐药，肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属对第三代头孢菌素3～4 d 可发展为耐药，葡萄球菌对喹诺酮类药物3～4 d可发展为耐药。所以在临床应避免这些药物单独作用于相应的细菌，以免产生广泛耐药。

4 结语

随着大气污染、抗菌药物广泛应用、人口老龄化、各种基础疾病及并发症等因素的影响，下呼吸道多重耐药菌感染治疗形势严峻，临床治疗可供选择的抗菌药物品种正在减少。所以，防止或减缓细菌耐药是关键。

对多重耐药菌的感染，重在预防，尤其是基层医疗机构合理应用抗菌药物更是重中之重。要做到合理应用抗菌药物，应该规范抗菌药物的应用，加强基层医疗机构微生物特性及抗菌药物知识的普及，严格控制抗菌药物应用指征，避免盲目地预防应用抗菌药物，避免滥用广谱抗菌药物以及过度联合用药等，从而减缓细菌耐药；对感染病历应重视病原学送检，一旦发现多重耐药菌株，应立即采取必要的感控措施；对已发生的多重耐药感染，做好医院感染控制，切断传播途径，同时结合药敏结果，综合患者情况，合理应用抗菌药物。做好基层县级医疗机构抗菌药物合理应用工作，有助于减缓细菌耐药的迅速发展。

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