石 芸， 姚 敏， 侯连国， 李 静， 杨 原， 姜玲玲

(1．河北医科大学生物化学与分子生物学研究室， 石家庄 050017；2．河北省人民医院， 石家庄 050017)

β-淀粉样蛋白(beta-amyloid peptide，Aβ)生成增多和在脑内的沉积是阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)发生发展的关键因素。因此，探究Aβ生成的影响因素，对防治AD有着十分重要的意义。

研究表明，Aβ的产生和沉积与脑胆固醇的代谢有密切的关系。由于血脑屏障的存在，脑细胞内胆固醇的水平只与其原位合成量和转出量有关[1]。羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA redactase，HMG-CoAR)是胆固醇合成的限速酶，其活性决定了脑胆固醇的合成量。用他汀类药物特异性地抑制HMG-CoAR的活性，降低胆固醇的合成，可明显降低神经细胞的Aβ水平[2]。肝X受体(liver X receptor，LXR)是一种核受体，与其相应的配体结合活化后，可上调靶基因ATP盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)的表达，增加细胞内胆固醇向细胞外载脂蛋白的转移，降低胞内胆固醇水平[3]。用LXR的激活配体处理转基因的AD模型小鼠和小鼠海马细胞后，ABCA1被明显诱导表达，脑胆固醇降低，有效地降低了Aβ的水平[4， 5]。已知，正常鼠与转基因鼠有着不同的基因背景，LXR的激活配体对正常鼠是否有同样的效果？另外，脑中胆固醇是经神经元细胞内胆固醇-24S-羟化酶(cholesterol-24S-hydroxylase，CYP46)转化为24S-羟基胆固醇后通过血脑屏障出脑的[6， 7]。而细胞胆固醇通过胞内的ABCA1、ABCG1转出细胞外，呈递给apoE等载脂蛋白后[8]，只在脑内转移[9， 10]。因此，上述LXR被激活上调ABCA1时，脑总胆固醇的降低是否与CYP46的转录上调有关？未见报道。

为此，本实验以C57BL/6J小鼠为实验对象，用人工合成配体TO901317激活LXR，观察脑Aβ和胆固醇水平以及CYP46 mRNA表达的变化，探讨LXR激活对脑胆固醇和Aβ水平的影响，为寻找预防AD的药物提供实验依据。……