门杰李越

(吉林大学体育学院，吉林 长春 130012)

卫星细胞是位于基膜与肌膜之间未分化的成肌细胞，一般情况下这些细胞处于静止状态，当肌细胞受到损伤刺激时，卫星细胞即被激活、更新、增殖、分化并与原有的骨骼肌细胞相互融合，形成新的肌纤维细胞。1961年，Muaor首次从青蛙骨骼肌纤维中分离出来，由于这类细胞位置及排列方式好似肌纤维的卫星，因而得名卫星细胞(satellite cell)［1］。在体育锻炼和竞技体育训练中，持续的不间断的和高强度长时间运动会造成机体的持续应激，引起肌肉微细胞结构改变，出现运动能力下降和运动损伤［2］。骨骼肌卫星细胞(satellite cell)在骨骼肌生长发育、损伤修复等生理过程中起重要的作用，因此对卫星细胞的深入研究，对于肌组织损伤后的修复和重建等在临床治疗有重大的意义和广阔的前景。

1 卫星细胞的起源

骨骼肌卫星细胞的来源，目前存在两种假说:体节来源和非体节来源。体节来源假说来自于禽类模型中进行的嵌合体或种间移植实验，将鹌鹑的胚胎中胚层生肌节移植到宿主鸡的胚胎中，且被移植的鹌鹑细胞有明显的形态特征，可以观察到这些细胞从移植的中胚层生肌节迁徙到胚胎发育的肢体，并组成出生后鸡骨骼肌中肌卫星细胞群［3］。非体节来源假说来自于De Angelis等［4］的报道，实验从胚胎背侧主动脉分离到具有与肌卫星细胞相似的形态和基因表达特征的细胞，将这种主动脉来源的细胞移植到新生小鼠后，发现这种细胞参与出生后肌肉的生长和再生，并可与中胚层生肌节来源的肌纤维融合，所以认为肌卫星细胞可能起源于胚胎血管祖细胞。Bittner RE［5］和 Ferrari G［6］的研究发现将骨髓肝细胞注射到静脉，也会参与骨骼肌再生，同样具有卫星细胞相似的特性。

2 运动损伤修复与卫星细胞

人们在体育运动过程中发生的损伤称为运动损伤，多与体育运动项目的技、战术动作、运动训练水平、运动环境与条件等因素有关。从事不间断长时间和高强度运动后会发生的骨骼肌纤维微细损伤被称为运动性骨骼肌损伤。运动性骨骼肌损伤后的再生和修复是其损伤病理过程中的组成部分。它是通过肌组织的同种特异性细胞的再生而重建其原有的正常结构与功能，是对损伤过程中丧失的肌组织的补偿，属于完全病理性再生［7］。运动性骨骼肌损伤发生后，安静的卫星细胞(satellite cell，SC)被激活和RNA转录，加强EIMD的修复和再生，其过程是卫星细胞被激活、更新、增殖与分化、细胞核增多、RNA转录、肌管系统生成和肌原纤维增多［8］。

2.1 卫星细胞激活与更新

在成体的肌细胞中，卫星细胞(satellite cell)处于静息状态，而不进行有丝分裂，即使在某些特定的情况下，也只有有限的基因表达和蛋白合成。然而，当受到外界刺激时，诸如损伤、牵拉或者肌肉萎缩引起的病变时，卫星细胞却能够被激活［9］。机械性的损伤(运动损伤)或某些疾病可以使肌肉卫星细胞激活，卫星细胞的激活是肌肉再生中的重要步骤。但是卫星细胞在静息状态和增殖的过渡时期，是什么因素引起了卫星细胞的激活，被激活的机制至今没有明确的研究结果。细胞内在的信号可能由细胞膜内的1-磷酸-鞘氨醇(sphingosine1phosphate，S1P)引起S1P是细胞膜磷脂代谢的中间产物，是卫星细胞进入细胞周期和骨骼肌的再生所必需的［10］。

对于肌纤维的机械牵拉会引起大量的细胞内信号转导，包括NO的合成，继而引发了肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)的释放，从而引起了卫星细胞的激活，说明HGF的受体cmet可能是卫星细胞激活早期的表达基因［11］。NO还促进了雌激素抑制剂(Follistatin)的表达［12］，NO可以对抗肌肉生长抑制(Myostatin)，在静息状态下的卫星细胞表达的骨骼肌形成的负向调节因子，对肌卫星细胞既抑制增殖又抑制分化的双重负性作用，Follistatin可能导致卫星细胞退出静息状态［13］。

第三种激活卫星细胞的因素是细胞环境中的生长因子骨骼肌卫星细胞生长因子包括:肌分化因子(MyoD)、成肌调节因子(Myf5)、胰岛素样生长因子(IGFs)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(HGF)、白血病抑制因子(LIF)等调节因子。MyoD属于生肌调节因子蛋白家族，是骨骼肌形成的最早标志物，它只在激活的卫星细胞中表达，能将多种类型细胞转化为成肌细胞，并促使成肌细胞融合为肌管，而在静息状态下的卫星细胞中没有表达［14］。成肌调节因子存在静止期的肌卫星细胞中，可以激活的肌卫星细胞来表达并自我激活和相互激活。成肌调节因子是骨骼肌卫星细胞激活过程中表达最早的基因，它能把多种类型的细胞转化为成肌细胞并促进肌细胞的融合成肌管［15］。胰岛素样生长因子属胰岛素多肽家族，许多研究表明肌肉损伤后可见再生骨骼肌细胞和肌卫星细胞表达 IGF-1。IGF-1和 IGF-2在发育过程中骨骼肌高水平表达，在成熟骨骼肌表达的水平则很低。所以，IGF-2水平与分化的成肌细胞中的生肌基因水平相关［16］。成纤维细胞生长因子(FGF)能够引发 MAPK信号转导，而p38α/βMAPK信号可以激活卫星细胞并调节卫星细胞的静息状态［17］。肝细胞生长因子(HGF)能够激活休眠的卫星细胞，缩短安静卫星细胞进入分裂周期的时间［18］。骨骼肌卫星细胞激活过程的生长因子都起到重要作用［19］。

肌肉卫星细胞具有自我更新的能力，以维持其数量的内稳定。Collins［20］等研究结果表明，纯化的骨骼肌卫星细胞具有修复肌肉及自我更新的能力，卫星细胞的自我更新途径与分化途径的动态平衡是卫星细胞维持干细胞功能及发挥作用的关键，骨骼肌卫星细胞的自我更新能够维持卫星细胞池的稳定，是其发挥重要作用的基础。肌肉卫星细胞的自我更新存在两种机制:一是由于非对称性分裂所造成的，大部分的子细胞定型于肌源性分化，而另一部分的子细胞重新成为卫星细胞［21］;二是肌肉卫星细胞进行对称性分裂，其中一个激活卫星细胞可以退出细胞循环，重新进入静止状态，并可以被再次激活进入细胞循环，以进行卫星细胞的更新［22］。卫星细胞被激活后，卫星细胞将离开原来的位置，移动到基膜之外，开始新细胞周期，同时Pax7和MyoD表达增加。卫星细胞激活后逐步形成新的骨骼肌纤维，经过了多次的分化，将使得Pax7表达下调，肌细胞开始分化、融合，形成多核肌管［23］。一部分成肌细胞会维持Pax7的表达，逐渐的减少其他标志物的表达，最终退出细胞周期［24］。将遗传学标记的肌纤维(使用LacZ探针标记)植入灭活的mdx肌病模型小鼠中后肢肌肉，该实验发现了卫星细胞自我更新的直接证据［25］。但是，现在还无法确定自我更新的直接机制。

2.2 卫星细胞增殖与分化

卫星细胞增殖/分化对骨骼肌损伤修复的具有重要意义。骨骼肌纤维在受损后自身并不具备再生能力，损伤后肌纤维的修复主要是通过黏附于肌纤维浆膜层和基底膜之间的肌卫星细胞的活化、增殖和分化来实现的。经过数轮的增殖，大部分卫星细胞分化、融合形成新的肌纤维，或修复损伤的肌纤维。修复后，静止期的卫星细胞重新回到基底膜下等待以后的再生［26］。在受到刺激下，这些细胞的信号转导途径被特异性地激活，影响调控成肌转录因子MRFs的表达，对肌卫星细胞增殖分化的潜能发挥效应，从而影响受损骨骼肌继发性的修复和再生过程［27］。MRFs在肌形成过程中是必不可少的，而Pax7也是维持卫星细胞的自我更新与发育所必需的。Gruss［28］等，发现 Pax基因是一个进化上高度保守的发育调控基因家族，可以编码核转录因子。卫星细胞的生肌潜力主要由Pax基因的表达、生肌调节因子的相继激活以及Pax3/7的再表达所决定。Collins［29］等报道，Pax7或 Pax3基因在卫星细胞或C2C12成肌细胞系中的组成型表达(constitutive expression)能够促进细胞的增殖和减小细胞的尺寸。

卫星细胞在增殖和分化过程中是多种信号转导通路在此过程中发挥作用，不同的细胞因子通过不同的信号传导通路抑制或者诱导成肌细胞的定向分化。成纤维细胞生长因子(FGF)不仅能使卫星细胞的增生加强，而且还可以减弱卫星细胞向肌纤维的分化。研究结果发现，FGF家族中FGF-1，-2，-4，-6及-9可刺激卫星细胞增生。McCroskery［30］等研究发现TGF-β家族各因子通过SMAD蛋白家族介导其信号的转导，通过抑制MyoD家族的转录活性而抑制卫星细胞的增生与分化。在骨骼肌修复再生过程中，TGF-β受体Ⅱ(TGF-β-RⅡ)与IGF配体的表达成反比，在肌肉卫星细胞分化加强之前，先出现细胞显著增生。Anastasi［31］等研究发现，肝细胞生长因子(HGF)是卫星细胞有力的促分裂剂和趋化剂。它可以促进DNA的合成、抑制细胞的分化;从而引细胞群形状的改变，最终导致更多肌纤维的形成。McCroskery［30］等研究发现，转化生长因子(TGF)可能会抑制骨骼肌卫星细胞的增殖，抑制成肌细胞分化。这些生长因子可以通过不同的途径促进肌卫星细胞分裂增殖，从而形成新的肌细胞。

3 卫星细胞与炎症反应

炎症(inflammation)对机体的损伤的局部组织所呈现的反应称为炎症反应。骨骼肌急性损伤后，首先在损伤的局部出现肌纤维结构破坏、变性和坏死，之后炎症细胞和致炎因子浸润至损伤周围部位。孙茹［32］研究发现炎性细胞和致炎因子对肌再生起到了重要的作用，同时还发现适宜的炎性细胞的对卫星细胞的激活有一定的促进作用，即炎性细胞在一定的范围内数量较多时，能够促进卫星细胞的激活，但炎性细的数量超过一定的范围，即肌肉损伤程度较重时，其激活作用受到抑制。孙茹，赵立君［33］等云南白药能够抑制炎性细胞对损伤后肌肉组织的破坏作用，缩短炎症反应进程，促进损伤后肌纤维的修复，对骨骼肌卫星细胞的增殖有一定的促进作用。陶谷杨［34］研究发现胃肠道灌入布洛芬能明显减轻炎性骨关节损伤大鼠损伤侧关节的疼痛性行为反应，下调炎性骨关节损伤大鼠血清中MMP-3的浓度，其可能分子机制在于这两种药物通过抑制关节炎大鼠MMP-3的过度表达，从而减轻关节炎的症状和软骨破坏，达到缓解疼痛的目的，以及通过胃肠道灌入布洛芬炎性骨关节损伤脊髓中炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和 GABA 的表达也都有明显的下调效果。

炎性反应在骨骼肌损伤部位发挥着双重作用，一方面:炎症因子在损伤部位吞噬坏死细胞和损伤的细胞碎片，另一方面:通过分泌生长因子激活静息的肌卫星细胞，使其自我更新、增殖、分化形成新的肌管细胞进而发育成新的肌纤维，修复损伤的肌纤维，完成肌肉的再生。

4 总结与展望

研究卫星细胞已有50多年历史，大量研究也揭示了骨骼肌卫星细胞在骨骼肌生长、修复和再生中起重要作用，但是骨骼肌肌卫星细胞从静止到激活、增殖、分化的分子调控机制不甚明了，随着细胞生物学和分子生物学的发展，新的试验设备的不断出现，该领域的研究得到了突飞猛进的发展，不断有新的理论和研究成果出现，研究领域更加深入也更加全面。

未来的研究将根据卫星细胞自身的特点，根据修复再生能力改变传统的疾病和运动损伤治疗方法，对卫星细胞进行体外培养与机体的植入对临床治疗肌肉萎缩、帕金森病等退行性病变进行有效的治疗。同时我们也会遇到挑战，还需要不断的探索和研究。

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