朱立勤，章袁，季双敏，庄艳楠，陈敬国（1.天津市第一中心医院，天津0019；.天津医科大学，天津00070；.北京大学医学部，北京 100191；.天津中医药大学，天津 0019）

辛伐他汀（Simvastatin）为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂[1-2]，目前广泛应用于高脂血症、冠心病等的治疗。辛伐他汀为前体药物，在人体内的血药浓度较低，口服生物利用度为仅5%，口服吸收后对肝脏有高度选择性，通过细胞色素P450（CYP）3 A4代谢，大部分在肝脏进行首关吸收。其主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。目前，辛伐他汀在年轻受试者中的经典药动学研究国内、外已有报道[3-7]，本研究采用非线性混合效应模型（NONMEN）法，建立年轻受试群体中辛伐他汀药动学模型，为个体化给药提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

从中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed电子检索系统、Medline收集和筛选出符合要求的29篇文献中共474例年龄在18～35岁之间的年轻健康受试者作为受试群体药动学研究对象。

1.2 软件

运用NONMEM软件VersionⅥ，Level 1.1（Globomax Corp MD，USA）；中文Win 2007操作系统。

1.3 研究方法

1.3.1 文献数据获取方法。（1）文献检索方法。以辛伐他汀、药动学、生物利用度、生物等效性等为检索词，检索1990年1月至2012年1月CNKI、万方数据库、维普数据库；以Simvastatin、pharmacokinetics、population、bioavailability等为检索词，检索PubMed电子检索系统和Medline数据库。文献检索语种限制为中文或英文。（2）文献纳入及排除标准。符合下列条件的文献纳入研究：①研究对象为服用辛伐他汀片，剂量为20 mg、qd的年轻健康受试者；②文献包含辛伐他汀的血药浓度或药-时曲线数据；③文献包含用药人群的人口统计学资料等。符合下列条件的文献从研究中排除：①非人体临床研究试验；②药动学数据或人口统计学资料严重缺失；③重复发表的文献和普通综述性文献。（3）文献数据提取方法。将文献中药-时曲线图以高精度（600 dpi）扫描入计算机，用Photoshop软件读出相关的矢量坐标点。

1.3.2 群体药动学模型的建立方法。以NONMEM对年轻受试群体辛伐他汀血药浓度数据进行处理，拟合模型。采用逐步回归法考察年龄（Age）、性别（Gend）、体质量（WT）、身高（HT）、肌酐清除率（Ccr）等固定效应对药动学参数的影响。若将某一个相关因素引入模型后目标函数（Objective function value，OFV）的下降值＞3.8，表示该因素的加入使模型拟合优度显著改善（χ2，df＝1，P＜0.05），模型中保留该因素；再在此基础上引入下一因素。将有显著性影响者保留在模型中，建立全量回归模型。从全量回归模型中每次剔除一个固定效应因素，以考察因素存在的必要性。此时用更严格的统计学标准进行检验（χ2，df＝1，P＜0.01），若OFV增加值＞7.88，那么该因素的存在具有极显著意义，应该留在模型中，否则应从模型中剔除，得到最终回归模型。个体间变异模型和残差模型分别用加法模型、乘法模型和指数模型进行拟合，取OFV和变异值最小的模型为最终统计学模型。残差指个体间变异以外的变异，包括取样、分析方法、模型等造成的误差[7]。Bootstrap是一种数据重采样技术[8]，1999年被美国FDA推荐作为群体药动学模型的验证方法。一次Bootstrap的基本过程是从n个观察值中有放回的随机抽样n个观察值，组成一个新样本，然后求算模型的参数值[9]。本研究采用500次Bootstrap对最终模型进行验证，对验证成功所得的参数进行统计学计算，得到的最终模型参数平均值（Mean）和95%置信区间（Confidence interval，CI）与最终模型的群体参数进行比较。

2 结果

2.1 基本资料

按照筛选标准从文献中筛选出文献29篇。其中中文22篇，这些文献来自2000－2011年发表的18种杂志，涉及《中国临床药理学杂志》、《中国药房》、《中国药师》、《中国新药杂志》、《中国医院药学杂志》等；外文7篇，来自2003－2009年发表的杂志，涉及《美国心脏病学杂志》（The American Journal of Cardiology）、《英国临床药理学杂志》（British Journal of Clinical Pharmacology）、《生物药剂药物处置杂志》（Biopharm.Drug Dispos.）、《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）、《抗生素与化疗杂志》（AntimicrobialAgent and Chemotherapy）。

474例年轻受试群体的Age、WT、HT、Gend等人口学资料见表1；年轻受试群体辛伐他汀药-时曲线见图1。

表1 年轻受试群体人口学资料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

表1 年轻受试群体人口学资料（±s，n＝474）Tab 1 Demographic information of young population（ ±s ，n＝474）

项目A g e，岁W T，k g H T，c m G e n d（男性/女性）数据25.15±6.3466.97±4.803172.2456/18

图1 年轻受试群体辛伐他汀药-时曲线（n＝474）Fig 1 Blood concentration-time curves of simvastatin in young population（n＝474）

2.2 群体药动学模型的建立

2.2.1 基础模型。由于年轻人的数据比较富集，在基础模型建立过程中同时考察一房室和二房室对数据的拟合状况，获得各种模型的目标函数量小值（OFVmin），比较其差值，判断增加房室是否有显著意义。通过OFV和总体拟合优度比较，确定基础药动学模型。本研究最终选用一房室模型进行拟合。年轻受试群体群体药动学基础模型和残差模型分别为指数型（见式1）和混合型（见式2）。

θj是第j个个体的药动学参数，θ是该参数的群体典型值。ŋj是该参数个体值与群体值之间的差异，即参数的个体间变异，符合以0为中心，方差为ε2的正态分布。cobs为观测值，cpred为模型预测值，ε1、ε2分别表示残留随机效应中的比例误差和加和型误差，符合均值为0，方差分别为的正态分布。

2.2.2 固定效应模型。由于年轻人的数据中的Age、WT、HT 3个协变量引入基础模型后，各效应因素对清除率（CL）及表观分布容积（V）均无影响（P＞0.05），模型无明显改善，因此将基础模型作为最终模型。

2.2.3 模型评价。绘制年轻受试群体个体血药浓度cpred与cobs间的散点图（图2）以及加权残数（WRES）对个体的散点图（图3）。由图2可知，年轻受试群体个体cpred对cobs有较好的相关性，趋势线同对角线接近，cpred在cobs的上下分布均匀，因此模型能很好地拟合cobs。由图3可知，WRES值分布于横轴上下，且绝大部分分布于±2之间，并且WRES的分布无明显趋势，未见特别异常的点，模型拟合效果较好。

图2 年轻受试群体个体cpred对cobs值散点图Fig 2 Scatter plots of individual predicted concentration vs.observed concentration in young population

图3 WRES对个体cpred散点图Fig 3 Scatter plots of WRES vs.individual predicted concentration

2.2.4 模型验证。对年轻受试群体模型进行Bootstrap验证，500 Bootstrap验证中，成功406次，成功率为81.2%，最终群体参数值和Bootstrap验证结果见表2（表中，ω示个体间变异，δ示个体内变异）。由表2可知，年轻受试群体最终模型得到的主要药动学参数的估计值在Bootstrap所得到5%～95%分位数之间，与最终模型参数比较差异无显著性，证明模型稳定、可靠，所得参数稳定、可信度较好。最终药动学模型各项药动学参数符合实际意义，个体间变异、个体内变异均在允许的误差范围之内，模型的最终拟合优度良好。

表2 年轻受试群体辛伐他汀最终模型与Bootstrap验证结果Tab 2 Final model of simvastatin in young population and results of Bootstrap validation

3 讨论

临床药动学研究表明，不同人群对于药物的体内处置过程存在很大差异，临床用药过程中需要全面了解这些特征才能保证药物的安全、有效。目前，辛伐他汀在高血脂患者中广泛应用，本研究首先针对年轻受试者人群探讨药物体内处置规律，为临床合理、安全用药提供参考。

本研究结果显示，辛伐他汀在年轻受试者体内的CL/F群体典型值为1630 L/h，与欧阳冬生等[10]报道的经典法测定辛伐他汀在10名健康男性受试者体内的CL/F为2080 L/h相比较为接近。而本课题组进行的老年人群群体值为1230 L/h，年轻受试群体CL高于老年人群。结果提示老年患者的药物清除能力低于年轻人。本研究中，年轻受试者V/F群体典型值为4320 L，与本课题组进行的老年人群V/F群体典型值2350 L相比，也有明显的差别，年轻受试者明显高于老年患者，与文献[5-6]报道的在年轻健康受试者和老年患者的研究结果一致。

研究显示，老年人代谢能力减弱与其肝质量和肾血流量有密切关系，老年人的肝质量与年轻时相比减轻约15%；肝血流量也随着年龄的增长而下降，每年减少约1.5%，65岁比25岁时减少40%～50%[10]；同时老年人肝药酶的活性降低，也是其代谢速度变慢的又一原因。

需要说明的是，由于本研究中年轻受试者的血药浓度数据来自于文献中的药-时曲线图，曲线图采用相应软件读取矢量坐标点的方法，可准确得出血药浓度数据。

[1]张光银，张军平.辛伐他汀联合用药研究进展[J].世界科技研究与发展，2010，32（3）：393.

[2]何笑荣，邹定.降血脂新药匹伐他汀[J].中国新药杂志，2005，14（4）：483.

[3]石萍，陈相潘.辛伐他汀口腔崩解片的人体生物等效性研究[J].中国药房，2007，18（35）：2757.

[4]李大平，崔凤云，郑家润，等.国产辛伐他汀片的生物等效性[J].药物与临床，2009，29（8）：105.

[5]O’Brien SG，Meinhardt P，Bond E，et al.Effects of imatini mesylate（ST1571，Glivec）on the pharmacokinetics of simvastin，a cytochrome P4503 A4 substrate，in patients with chronic myeloid leukaemia[J].British Journal of Cancer，2003，89（10）：1855.

[6]任秀华，刘宇，陈倩，等.高效液相色谱串联质谱法测定人血浆中辛伐他汀浓度及药动学研究[J].中国药师，2011，14（8）：1126.

[7]焦正，钟明康，施孝金，等.非线性混合效应模型考察丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥西平及其环氧化代谢产物相对清除率的影响[J].中国临床药理学杂志，2003，19（5）：360.

[8]Sun H.Population pharmacokinetics.Aregulatory perspective[J].Chin Pharmacokinet，1999，37（1）：41.

[9]焦正，张明，梁惠琪，等.肾移植患者麦考酚酸的群体药动学研究[J].中国药学杂志，2007，42（1）：57.

[10]欧阳冬生，黄松林，谭志荣，等.理舒达人体药动学和相对生物利用度研究[J].中国新药杂志，2004，13（4）：39.