朱萧 覃庆洪 韦长元 朱非白 莫钦国 练斌

剂量密集化疗是近几年乳腺癌综合治疗的热点，是保持每次化疗的剂量不变，同时缩短给药时间间隔的治疗方法。其目的是为了减少化疗间歇期肿瘤细胞的再生长及耐药肿瘤细胞的产生;同时缩短给药时间间隔也使得了肿瘤细胞长时间暴露于药物毒性中，影响瘤细胞生长信号传导并促其凋亡。一项大规模临床随机试验[1]对经典的常规3周辅助化疗方案提出了质疑，而AC→T的剂量密集化疗方案早在2005年就被NCCN治疗指南列为推荐方案。近几年关于乳腺癌表阿霉素联合紫杉醇的ET密集方案研究较多且已经得到肯定[2]，而关于吡柔比星联合紫杉醇的密集辅助化疗效果的研究尚少，本研究总结51例接受该方案密集或常规辅助化疗的患者，分析两种方案的临床效果，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料 选择2005年1月至2007年12月期间我院收治乳腺癌术后患者51例，患者均经病理证实，且均为女性。年龄＜45岁20例，年龄≥45岁31例，平均(40.5±12.7)岁;绝经前39例，绝经后12例;浸润性导管癌47例，其他类型4例;肿瘤分期Ⅱ期17例，Ⅲ期34例;改良根治术41例，乳房单纯切除+前哨淋巴结活检术10例。患者无严重心脏疾病，肝肾功能及血常规均正常，KPS≥80。51例病例中至少存在以下高危因素[3]:腋窝淋巴结转移数≥4;脉管瘤栓，雌激率受体、孕激素受体阴性，HER-2过表达。将患者分为密集辅助化疗组(密集组)24例及常规辅助化疗组(常规组)27例，2组患者在疾病分期、手术方式、病理分型的差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。密集组和常规组再进行年龄亚组分析，年龄≥45岁女性乳腺癌患者，常规组18例，平均(50.8±3.5)岁，密集组13例，平均(51.2±4.0)岁。年龄＜45岁女性乳腺癌患者，常规组9例，平均(38.6±4.3)岁，密集组11例，平均(38.6±5.2)岁。

1.2 化疗方案 2组患者均接受吡柔比星50mg/m2，第1天，紫杉醇175mg/m2，第1天的化疗剂量。密集组2周重复，常规组3周重复，均接受4周期化疗。化疗前后对患者进行胸片、心电图、腹部B超及生化、血常规检查，每个化疗周期后评估患者的不良反应。治疗中，常规给予保心、护肝治疗和预防性应用止吐治疗，每周查2～3次血常规，密集组化疗结束2 d后，注射重组人粒细胞刺激因子150μg;常规组如出现Ⅱ度以上粒细胞减少，也需注射重组人粒细胞刺激因子。对出现肝功能异常者进行保肝治疗，对消化道反应较重者加大止吐治疗用药。

1.3 评估指标 不良反应参照WHO抗癌药物不良反应分级标准按0～Ⅳ度进行评估。所有患者随访5年，评估患者无瘤生存率及总生存率情况。

1.4 统计学处理 用SPSS16.0软件对数据进行分析，率的比较用卡方检验和Fisher精确概率法，用Kaplan-Meier法计算生存率，生存率的比较用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访及生存情况 至2012年6月随访截止，51例患者失访1例，随访率98.0%，随访时间≥5年。随访病例，密集组24例，常规组27例。密集组及常规组3年内分别复发5例、13例，无瘤生存率分别为79.17%、51.85%，密集组显著高于常规组(P=0.033);3年内死亡例数分别为3例、8例，3年总生存率分别为87.50%、70.40%(P＜0.05);5年内密集组及常规组分别复发13例、18例，无瘤生存率分别为54.16%、33.33%，密集组显著高于常规组(P＜0.05)，5年内死亡例数分别为5例、14例，总生存率分别为79.20%、48.10%，密集组显著高于常规组(P＜0.05)。

进一步进行年龄亚组分析，年龄≥45岁女性乳腺癌患者，无论是接受密集化疗还是接受常规化疗，与年龄＜45岁的患者比较，总生存率和无瘤生存率均无统计学差异。见表1，2。

表1 密集化疗组与常规化疗组随访3年内治疗情况(n，%)

表2 密集化疗组与常规化疗组随访5年内治疗情况

2.2 不良反应情况 密集组及常规组不良反应的差异主要表现在Ⅰ～Ⅱ度的血小板减少及Ⅰ～Ⅱ度的白细胞降低，其发生率分别为(29.2%、11.1%，P＜0.05)及(75.0%、44.4%，P＜0.05)，心脏毒性表现为用药后出现QRS波或着T波，应用重组人粒细胞刺激因子以及保护心脏治疗后，患者均能耐受密集型化疗方案。其他不良反应差异不具统计学意义，见表3。

年龄≥45岁女性乳腺癌患者密集组Ⅰ～Ⅱ度的血小板减少(38.5%)及Ⅰ～Ⅱ度的白细胞降低的发生率(84.6%)均高于常规化疗组(5.6%和33.3%)，差异有统计学意义(P均＜0.05)，其他不良反应差异不具统计学意义。年龄＜45岁女性乳腺癌患者密集组和常规组的不良反应差异不具有统计学意义。同时，不同年龄组的不良反应差异也不具有统计学意义。

表3 密集组与常规组不良反应情况比较(n，%)

3 讨论

20世纪80年代，确立了以蒽环类药物的4周期ADM+CTX方案作为乳腺癌患者的术后辅助化疗，随着紫杉类药物的出现，3周一疗程的ADM+TAX+CTX方案成为常规的乳腺癌化疗。然而，随着剂量密集化疗概念的提出，在保持每次化疗剂量不变的前提下，将3周的治疗方案缩短至2周甚至更短。其目的是每2周或更高频率的给药可以抑制残存肿瘤的快速生长，最大程度的杀灭肿瘤细胞，同时能抑制耐药细胞的产生[4-6]。

Citron等[1]证实了该假说，应用剂量密集辅助化疗的患者比常规的3周期方案治疗的患者，4年内复发率及死亡率分别降低26%和31%。胡夕春等[7]的研究也证实剂量密集表阿霉素联合紫杉醇序贯CMF方案的无瘤生存率要高于常规治疗方案。也有学者对密集型化疗与常规组进行比较，剂量密集化疗可以显著减少复发率，提高患者生存时间[8-10]。本研究中吡柔比星联合紫杉醇密集组3年无瘤生存率为79.17%，高于常规组的51.85%，而5年的无瘤生存率及总生存率(54.16%、79.20%)均显著高于常规组(33.33%、48.10%)，显示了较好的远期疗效。

密集辅助化疗及常规化疗不良反应的差异主要表现在Ⅰ～Ⅱ度的血小板减少及白细胞降低，即应用密集辅助化疗组后其发生血小板、白细胞减少较常规组明显，但经应用重组人粒细胞刺激因子等对症处理后，患者便能耐受密集化疗方案。在应用密集方案时，对患者做好沟通，讲明其优缺点后，患者的依从性较好，特别是能缩短治疗时间的优点，患者更愿接受。乳腺癌作为一组异质性疾病，很多因素可以影响其预后，辅助化疗对不同疾病亚型的效果也存在明显差异[11]。目前蒽环类联合或者序贯紫杉类药物已经是标准的高危乳腺癌术后辅助化疗方案，且两药基本无较差耐药现象出现[12]。蒽环类主要存在的不良反应是血液毒性、心脏毒性及胃肠道反应。本研究所用的盐酸吡柔比星为蒽环类肿瘤抗生素盐酸阿霉素的吡喃衍生物，其抗瘤活性等于或高于后者，同时具有减少心脏毒性的作用[13]。本研究中选用的毒性轻的蒽环类抗癌药吡柔比星，目的就是在达到最好疗效时对心脏等不良反应最轻。相比表柔比星，应用吡柔比星后主要心脏毒性表现为QRS波及T波异常，密集组及常规组的心脏毒性表现分别为12.5%、7.4%，低于国内报道的表阿霉素贯序或联合紫杉醇治疗的密集组19.5%，常规组11.7%[2]，且密集组出现的毒性，经保护心脏等处理后，病人均能耐受，说明应用吡柔比星作为密集化疗方案的主要用药其疗效明显，且不良反应轻。

紫杉醇联合蒽环类药物是欧盟批准唯一用于一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的紫杉类联合化疗方案，两者间无药动力学影响，对心脏毒性较轻[14]。一些研究者认为，中老年人肝药酶活性降低，药物代谢缓慢;肾组织逐年减少，肾功能降低;故使用紫杉醇联合蒽环类方案，中老年病人比较容易耐受。但对于中高龄患者，密集化疗方案的选择仍存在较多顾虑和争议，目前没有明确相关临床研究对此类问题进行分析探讨。为此，我们对本研究进行进一步分组，对中晚期中老年妇女乳腺癌患者术后应用密集辅助化疗的治疗策略进行了初步探讨。本研究中年龄≥45岁患者吡柔比星联合紫杉醇密集组5年总生存率(84.60%)显著高于常规组(44.40%)，且年龄≥45岁与年龄＜45岁患者组3年、5年无瘤生存率及总生存率无明显差异(均为P＞0.05)。年龄≥45岁女性乳腺癌患者密集组Ⅰ～Ⅱ度的血小板减少及Ⅰ～Ⅱ度的白细胞降低的发生率均显著高于常规化疗组，而其他不良反应差异不具统计学意义。

此研究的中老年人病例密集化疗的显著不良反应主要为骨髓抑制，但经应用重组人粒细胞刺激因子等对症处理后，患者便能耐受密集化疗方案。值得注意的是，密集组的2个年龄组的不良反应无显著差异。表明青年、中老年乳腺癌患者同样能够耐受密集化疗方案，显示了吡柔比星联合紫杉醇密集化疗方案对临床中老年乳腺癌患者是一种值得选择的较积极的治疗策略，对于提高患者术后生存率具有十分重要的意义。

本研究中密集组的5年无瘤生存率及总生存率要显著优于常规组，较好改善患者远期预后的能力，缩短了治疗时间，节约了生产力的资源，值得进一步在临床推广。

[1]Citron ML，Berry DA，Cirrincione C.Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer:first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial9741[J].JClin Oncol，2003，21(8):1431-1439.

[2]吴卫华，李青，徐兵河，等.乳腺癌术后密集与常规辅助化疗的对比临床研究[J].中国肿瘤临床，2009，36(9):493-496.

[3]马军，秦叔逵.中国临床肿瘤学教育专辑(2009)[M].北京:中国协和医科大学出版社，2009:460-469.

[4]Norton L.Conceptual basis for advances in the systemic drug therapy of breast cancer[J].Semin Oncol，1997，24(4 Suppl 11):S11-2-S11-12.

[5]Norton L.Kinetic concepts in the systemic drug therapy of breast cancer[J].Semin Oncol，1999，26(1):11-20.

[6]Norton L，Simon R.The Norton-Simon hypothesis revisited[J].Cancer Treat Res，1986，70(1):163-169.

[7]胡夕春，杨新苗，高惠冰，等.剂量-密集辅助化疗在淋巴结阳性乳腺癌中应用的疗效和安全性分析[J].循证医学，2009，9(2):88-90.

[8]Kummel S，RezaiM，Kimmig R，etal.Dose-dense chemotherapy for primary breast cancer[J].Curt Opin Obstet Gynecol，2007，19(1):75-81.

[9]Sparano JA，Wang M，Martino S，etal.Weekly Paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer[J].N Engl JMed，2008，358(16):1663-1671.

[10]Ziegler J，Citron M.Dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer[J].Cancer Nurs，2006，29(4):266-272.

[11]Buzdar AU.Adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer[J].JClin Oncol，2007，25(13):1642-1644.

[12]De Laurentiis M，Cancello G，D＇Agostino D，etal.Taxanebased combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer:ameta-analysis of randomized trials[J].JClin Oncol，2008，26(1):44-53.

[13]曹予文，徐明杰，李晓勇，等.吡柔比星为主的新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌临床观察[J].医学研究杂志，2009，38(11):95-96.

[14]Aapro MS.Combining new agents with anthracyclines in metastatic breast cancer:an overview of recent findings[J].Semin Oncol，1999，26(1 Suppl 3):17-21.