李花 胡湘蜀 费凌霞 周锦华 潘速跃

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex,TSC）是一种常染色体显性遗传性以多器官错构瘤为特征的疾病，特别在脑部、肾脏、心脏和皮肤。TSC的主要临床表现为癫痫、皮肤改变和智力低下。TSC是由于细胞分化和增殖异常伴有神经元移行障碍所致，TSC患者的皮层结节丧失了正常大脑皮质的6层结构，代之以混合排列的神经元、大的星形胶质细胞、巨大细胞及胶质成分，这些细胞引起异常的脑电活动[1]。影像学上主要可见皮层结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、白质内线状迁移线及局灶皮质发育不良[2]。颅内皮层结节可出现异常电活动从而引起癫痫发作，国外已经有关于颅内皮层结节对患者智力及癫痫预后的影响，但结论并不一致，国内尚无相关研究。本研究主要分析颅内皮层结节对TSC患者智力的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集我院癫痫中心2007年5月至2012年2月临床确诊为TSC的患者，入选本研究需具备以下条件:①TSC诊断标准符合1998年美国结节性硬化症联盟制定的标准[3]，排除可能TSC及可疑TSC患者；②所有入选患者年龄大于4岁，可进行韦氏智力测试；③所有入选患者均有癫痫发作，不论是否存在高热诱发或其他因素诱发；④均在我院进行过头颅MR检查，可以获得影像学原始资料，进行颅内皮层结节的计数。排除条件：①排除其他疾病所致脑部病变及癫痫发作者；②排除TSC患者合并其他脑部损伤，如合并脑外伤、脑血管病、脑炎等。

1.2 资料与方法

1.2.1 一般资料详细记录患者的就诊年龄、癫痫发病年龄、病程、癫痫发作类型、发作类型种类、发作频率、使用的抗癫痫药物、既往治疗情况、有无皮肤改变、是否智力低下，有无TSC家族史，生长发育是否正常，有无其他脑部损伤病史等。

1.2.2 智力评估按照患者年龄采用不同的韦氏智力测试，4～6岁采用幼儿韦氏智力测试量表，6～16岁采用儿童韦氏智力测试量表，16岁以上采用成人韦氏智力测试量表。根据患者智力测试结果分为以下两组：①智力低下组：韦氏智力测试IQ＜70分或由于严重智力低下不能完成韦氏智力测试者；②智力正常组：韦氏智力测试IQ≥70分。

1.2.3 影像学评估本研究主要从以下4个方面分析颅内皮层结节对智力的影响：结节分布的侧别（单侧结节/双侧结节）、结节位置（记录各脑叶皮层结节数量，并比较左右侧结节数量）、全脑皮层结节数量（全脑皮层结节数量分为两组，结节数量≤15个和结节数量＞15个）、类囊状结节（类囊状结节是指在MR上表现为T1低信号，T2高信号，FLAIR上呈混杂信号，表现为中心低信号，边缘围绕为高信号）。

1.3 统计学方法 本研究使用SPSS13.0对数据进行分析，对非正态分布资料使用中位数(四分位数间距)描述，两组间比较时使用两独立样本非参数检验,左侧脑区皮层结节数量和右侧脑区结节数量的比较，使用两配对样本非参数检验；计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共入组患者73例，其中男43例，女30例，最小年龄4岁2个月，最大年龄28岁，患者出现癫痫的发病年龄最小10 d，最大28岁，病程最短12 d，最长22年。12例患者出现过痉挛发作，占入组人数16%。42例（58%）患者有一种癫痫发作类型，31例（42%）患者有两种以上癫痫发作类型。

2.2 智力测试结果 根据智力测试结果分为两组：智力正常者36例（49%），智力低下者37例（51%），在智力低下组中32例完成韦氏智力测试，5例患者因严重智力低下不能配合完成韦氏智力测试。

2.3 影像学资料 51例患者行头颅CT检查可见皮层和/或室管膜下结节，其中45例可见钙化(88%)；入组的73例患者均行头颅MR检查，67例皮层及室管膜下均可见多发结节（92%），6例仅见皮层结节，皮层结节大小不一。

2.3.1 结节数量与智力的关系本研究对73例患者的头颅MR上的皮层结节进行分析发现，左侧脑区皮层结节数量0～13个不等，中位数6.00,四分位数间距(3.00,9.00)，右侧脑区皮层结节数量0～13个不等，中位数6.00,四分位数间距(2.00,9.00)，左侧脑区结节数量和右侧脑区结节数量经统计学分析差异无统计学意义（Z=-0.376，P=0.707）。颅内皮层总结节数量2～24个不等，中位数13.00,四分位数间距(5.00,19.00)。本研究将全脑皮层结节数量分为两组，一组结节数量≤15个（46例），一组结节数量＞15个（27例），分析皮层结节数量与智力及其他临床特征的关系，由表1可以看出两组在癫痫发病年龄(Z=-2.354，P=0.019)、智力状况(χ2=6.643，P=0.010)和痉挛发作史(χ2=4.011，P=0.045)的差异有统计学意义，结节数量＞15的患者发病年龄早，容易出现智力低下。

2.3.2 单双侧皮层结节与智力的关系本研究比较了颅内单侧皮层结节和双侧皮层结节的分布，其中仅颅内单侧有结节者4例（5%），双侧均有结节者69例（95%），比较两组在智力方面(χ2=0.000，P=1.000)的差异无统计学意义。

2.3.3 结节部位与智力的关系本研究观察各部位皮层结节数量对智力的影响，发现左颞叶结节数量(Z=-2.529，P=0.011)、双侧颞叶结节数量(Z=-2.291，P=0.022)及左侧脑区结节数量(Z=-2.149，P=0.032)在智力方面的差异有统计学意义，具体见表2。

2.3.4 类囊状结节与智力的关系27例患者头颅MR上存在类囊状结节（37%），其中4例患者存在2个类囊状结节，1例分布在左额及右额，1例分布在右额及右后颞，2例分布在左额及左顶，其他患者类囊状结节分布位置：右顶5例，左顶6例，右颞3例，左颞2例，右额1例，左额6例，从表3可以看出，类囊状结节与智力低下(χ2=0.407，P=0.524)之间差异无统计学意义。

表1 全脑皮层结节数量与智力状况及其他临床特征的关系

表2 各部位结节数量与智力状况的关系

3 讨论

据国外报道皮层结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤是TSC最常见的临床表现，其发生率分别为82%～100%,83.4%～100%,5%～18%[4-6]。TSC常弥漫性累及大脑，部分患者行高分辨率MRI仍不能检出结节病灶[7]，且结节常呈多发性散在于大脑，甚至累及丘脑及小脑。在本研究中88%（45/51）的患者出现颅内结节钙化，73例患者均出现皮层结节，92%（67/73）皮层及室管膜下均可见多发结节。

有研究发现结节数量是神经系统损害严重性的一项指标，患者出现癫痫发作和智力低下与颅内结节密切相关[8-9]。Kaczorowska[10]发现结节数量与癫痫发病年龄、痉挛发作有关，而痉挛发作与智力低下明显相关，O’Callaghan等[11]发现结节数量与智力有关，结节数量多容易引起智力低下。本研究按照不同的皮层结节数量进行分析发现，当皮层结节数量＞15时，患者癫痫发病年龄早，容易出现痉挛发作，而且容易出现智力低下。但也有研究发现结节数量不是影响神经功能损害的因素，结节/脑的比例才是智力低下的影响因素[12]。

本研究也对皮层单侧结节和双侧结节对临床特征的影响进行了比较，在伴有癫痫发作的TSC患者中，单侧结节发生率仅有5%，这进一步揭示了TSC结节的弥漫多发性，经统计学分析未发现结节单双侧与TSC患者智力的关系，这也可能与单侧结节样本量太小有关。

我们参考国外相关文献，在研究中将智力状况与各部位皮层结节数量、左右脑区结节数量及总脑结节数量进行统计学分析发现，左颞叶结节数量、双侧颞叶结节数量及左侧脑区结节数量在智力低下和智力正常患者的差异有统计学意义。Kaczo⁃rowska等[10]发现右颞叶结节数量与智力有关，Samir的研究发现左侧半球的结节与智力有关[13]。从本研究及其他研究可以看出，左侧脑区及颞叶结节与智力低下有关，这可能与其解剖部位和功能有关，考虑有以下原因：①绝大多数患者为右利手，其优势半球在左半球，左半球专管对语言的处理和语法表达，如词语、句法、命名、阅读、写作、学习记忆等，而空间技巧与右半球相关，可以认为左半球是科学性的，而右半球是艺术性的。左半球的占比高或结节数量多，更容易出现智力低下；②颞叶靠近内侧海马，而海马参与人类记忆过程，颞叶结节数量或占比增大，出现异常放电的可能性大，容易传导至内侧海马部位，反复刺激海马可导致记忆力下降。

皮层结节的位置及大小复杂多变，除典型结节外，还发现有一种类囊状结节，在MR上为T1低信号，T2高信号，FLAIR上呈混杂信号，表现为中心低信号，边缘围绕为高信号。目前关于皮层结节的囊状改变机制尚不明确，有作者推测可能是结节内细胞变性所致[14]，也有人认为可能是一个皮层下白质慢性丢失的结果[15]。Chu-Shore[16]对173例TSC的影像分析发现46%TSC患者至少有一个类囊状结节，与TSC2突变、婴儿痉挛、难治性癫痫密切相关，而且年轻患者与老年患者相比更容易出现类囊状结节。而Gallagher[17]研究发现囊状结节患者更容易出现室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、孤独症、婴儿痉挛和高频率的癫痫发作。在本研究中37%（27/73）患者头颅MR上存在类囊状结节，主要分布在额叶及顶叶，未发现枕叶有类囊状结节。本研究未发现类囊状结节与智力、发病年龄、痉挛发作有关,这与国外报道不一致，考虑两个原因：①中国人群与国外人群在类囊状结节发生率及对表型影响上存在差异；②此研究样本量偏小，不能说明中国人群类囊状结节对表型的影响。

表3 囊状结节与临床特征的关系

本研究发现全脑皮层结节数量与癫痫发病年龄、智力低下有关，结节数量多，癫痫发病年龄早，而且容易出现智力低下，同时发现左侧脑区皮层结节数量和颞叶结节数量与智力低下有关,未发现类囊状结节对患者智力的影响，可能与样本量小有关，在今后我们将进一步扩大样本量。

[1]Mizuguchi M,Takashima S.Neuropathology of tuberous sclerosi⁃si[J].Brain Dev,2001,23(7):508-515.

[2]DiMario FG Jr.Brain abnormalities in tuberous sclerosis com⁃plex[J].J Child Neurol,2004,19(9):650-657.

[3]Roach ES,Gomez MR,Northrup H.Tuberons sclerosis complex consensus conference：revised clinical diagnostic criteria[J].J Child Neurol,l998,13(2):624-628.

[4]Au KS,Williams AT,Roach ES,et al.Genotype/phenotype cor⁃relation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States[J].Genet Med,2007,9(2):88-100.

[5]Cuccia V,Zuccaro G,Sosa F,et al.Subependymal giant cell as⁃trocytoma in children with tuberous sclerosis[J].Childs Nerv Syst,2003,19(4):232-243.

[6]Ridler K,Suckling J,Higgins N,et al.Standardized whole brain mapping of tubers and subependymal nodules in tuberous scle⁃rosis complex[J].J Child Neurol.2004,19(9):658-665.

[7]Ridler K,Bullmore ET,De Vries PJ,et al.Widespread anatomi⁃cal abnormalities of grey and white matter structure in tuberous sclerosis[J].Psychol Med,2001,31(8):1437-1446.

[8]Doherty C,Goh S,Young Poussaint T,et al.Prognostic signifi⁃cance of tuber count and location in tuberous sclerosis complex[J].J Child Neurol,2005,20(10):837-841.

[9]Goodman M,Lamm SH,Engel A,et al.Cortical tuber counts:a biomarker indicating neurologic severity of tuberous sclerosis complex[J].J Child Neurol,1997,12(2):85-90.

[10]Kaczorowska M,Jurkiewicz E,Ska-Pakieła DD.Cerebral tuber count and its impact on mental outcome of patients with tuber⁃ous sclerosis complex[J].Epilepsia,2011,52(1):22-27.

[11]O’Callaghan FJK,Harris T,Joinson C,et al.The relation of in⁃fantile spasms,tubers,and intelligence in tuberous sclerosis complex[J].Arch Dis Child，2004,89(6):530-533.

[12]Jansen FE,Vincken KL,Algra A,et al.Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifactorial condition[J].Neu⁃rology,2008,70(2):916-923.

[13]Samir H,Ghaffar HA,Nasr M.Seizures and intellectual out⁃come:clinico-radiological study of 30 Egyptian cases of tuber⁃ous sclerosis complex[J].Eur J Paediatr Neurol,2010,15(2):131-137.

[14]Dabora SL,Jozwiak S,Franz DN,et a1.Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased se⁃verity of TSC2,compared with TSC1,disease in multiple organs[J].Am J Hum Genet,2001,68(1):64-80.

[15]Chu-Shore CJ,Thiele EA.Tumor growth in patients with tuber⁃ous sclerosis complex on the ketogenic diet[J].Brain Dev,2010,32(4):318-322.

[16]Chu-Shore CJ,Major P,Montenegro M,et al.Cyst-like tubers are associated with TSC2 and epilepsy in tuberous sclerosis complex[J].Neurology,2009,72(13),1165-1169.

[17]Gallagher A,Grant EP,Madan N,et al.MRI findings reveal three different types of tubers in patients with tuberous sclerosis complex[J].J Neurol,2010,257(8):1373-1381.