徐丽英 何伟峰 梁小仲

慢性肝实质损害所继发的糖尿病定义为肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes简称 HD)。据统计，国外有35% ～80%的肝硬化患者存在糖耐量异常或糖尿病［1］。目前HD的发病机制尚不太明确，本研究通过测定HD患者血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的浓度，初步探讨TNF-α与HD发病的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取惠州市中心人民医院2011年1月至2012年1月确诊的HD患者30例(HD组)，其中男23例，女7例，年龄41～76岁，平均(58.7±11.4)岁;选取同期本院健康体检者30例(对照组)作为研究对象，其中男23例，女7例，年龄40～70岁，平均(56.2±8.4)岁，其中肝炎后肝硬化23例，中度2例，慢性肝炎7例，中度5例。HD的诊断:(1)在糖尿病发生之前有明确的肝病史，有时与肝病同时发生;(2)无糖尿病既往史和家族史，糖尿病症状轻或无;(3)有明确肝功能损害的临床表现，血生化检查和影像学检查的证据;(4)符合美国糖尿病协会(ADA)的糖尿病诊断标准:空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(5)胰岛素释放试验显示，空腹血浆胰岛素水平偏高，餐后胰岛素反应不良或反应延迟;血清C肽释放试验一般正常或下降，C肽与胰岛素的比值明显减少;(6)血糖和糖耐量的好转或恶化与肝功能的改变相关;(7)排除垂体、肾上腺、甲状腺等疾病所引起的继发性糖尿病及原发性糖尿病，尤其是2型糖尿病。初发2型糖尿病入选标准:①刚刚发现糖尿病;②糖尿病符合1999年WHO制订诊断标准。③无糖尿病急慢性并发症;④尚未进行糖尿病治疗。

1.2 方法 所有研究对象分别测量身高、体质量，计算体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m)2;于前夜空腹＞12 h，次日清晨抽肘部静脉血，采用日立7600全自动生化分析仪测定FBG、TG、TC，放免法测定FINS，胰岛素抵抗(IR)的评估:稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5。血清TNF-α浓度采用酶联免疫吸附法(上海静融ELISA试剂盒供应)测定。

1.3 统计学方法 所有数据和表格用SPSS 12.0统计软件处理，计量资料以学方法(±s)表示所有结果。FINS因呈非正态分布，统计学运算时，FINS、HOMA-IR取其自然对数值。两样本均数比较采用独立样本t检验统计;参数间相关性采用Peason相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组人员各参数比较 与健康对照组比较，HD组血清FPG、FINS、TNF-α、ALT、AST 明显升高(P ＜0.01)，HOMA-IR明显升高(P＜0.05)，BMI升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，血清 TC、TG浓度无明显差异;DM 组 FPG、TC、TG、TNF-α 明显升高(P ＜ 0.01)，BMI、FINS、ALT、AST 差异无统计学意义(P＞0.05)。与 DM 组比较，HD组 FINS、TNF-α、ALT、AST明显升高(P＜0.05，P ＜0.01)。见表1。

表1 两组人员各参数比较(±s)

表1 两组人员各参数比较(±s)

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续表1 两组人员各参数比较(±s)

续表1 两组人员各参数比较(±s)

注:与对照组比较aP＜0.05，bP＜0.01;与DM组比较cP＜0.05，dP＜0.01

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2.2 HD组血清TNF-α与各指标的相关分析 Peason相关分析显示，HD组TNF-α水平与FPG明显正相关(P＜0.05)，与 HOMA-IR 显著正相关(P ＜0.01)，与 BMI、TC、TG、ALT、AST无明显相关性，见表2。

表2 HD血清TNF-α水平与各指标的相关分析

3 讨论

由于肝脏是人体重要的物质与能力代谢器官，如果肝细胞广泛损害，就可能导致机体糖代谢紊乱，所以HD与原发于胰岛病变所致的糖尿病有所不同，它是继发于肝脏实质性损害所致的糖尿病，临床表现以高血糖、血中胰岛素值明显升高为特征。本研究显示HD患者FPG、FISN明显升高，而体质量指数、血脂与正常对照组比较无明显升高。Petrides［2］等发现，几乎所有肝硬化患者糖耐量异常发生之前，就已有胰岛素敏感性下降。本研究也显示，HD患者HOMA-IR明显升高，提示存在明显IR。然而目前HD的发病机制尚未完全阐明，其中胰岛素抵抗(IR)可能是最主要的原因。

TNF-α是一种多功能细胞因子，它与炎症密切相关，因此也是一种致炎因子，机体脂肪组织中的巨噬细胞是其主要来源。在恶性肿瘤、感染、烧伤等状态下机体产生IR，这些情况下血中TNF-α水平增加并且与IR相关。TNF-α促进胰岛素抵抗发生的机制包括:1.通过有丝分裂原激活蛋白激酶［3］、神经鞘髓磷脂酶［4］、细胞因子信号传导抑制蛋白-1、3［5］途径影响胰岛素信号传导通路，导致胰岛素抵抗;2.TNF-α可使升糖激素［6］(促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、皮质醇等)升高。3.TNF-α可抑制葡萄糖转运因子-4表达，从而抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运［7］。可见，TNF-α正是通过多种途径促进胰岛素抵抗的发生、发展。本研究显示HD和DM患者血清TNF-α水平明显高于正常对照组，TNF-α与空腹血糖、HOMA-IR的相关性分析显示，TNF-α与空腹血糖、HOMA-IR存在正相关(r=0.57，P＜0.01)，提示HD患者TNF-α水平与IR密切相关;本研究还显示，HD组TNF-α、AST、ALT水平又较DM组明显升高，HD组TNF-α水平较DM组升高，可能与HD患者肝损害有关，肝细胞损伤刺激机体TNF-α水平升高，TNF-α升高又加重机体IR，这可能也是肝病患者较普通人群更容易患糖尿病的原因之一。

可见，HD患者血清TNF-α水平明显升高，其血清TNF-α水平与IR密切相关，TNF-α可能影响HD的发生与发展。

［1］Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al.Liver transplantation improves cirrhosis-associated impaired oral glucose tolerance.J.transplantation，2000，69:2451-2454.

［2］Petrides AS.Hepatogenic diabetes:Pathophysiology，therapeutic 0ptiions and prognosis.Gastroenterol，1999，Suppl 1:15-21.

［3］Jaeschke A，Czech MP，Davis RJ.An essential role of the JIP1 scaffold protein for JNK activation in adipose tissue.Genes Dev，2004，18(16):1976-80.

［4］Silswal N，Singh AK，Aruna B，et al.Human resistin stimulates the proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway.Biochem Biophys Res Commun，2005，334(4):1092-101.

［5］Yano W，Kubota N，Itoh S，et al.Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponect knockout mice.Endocr J，2008，55(3):515-22.

［6］Roden M，Price TB，Perseghin G，Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans.J Clin Invest，1996，97(12):2859-65.

［7］Stephens JM，Lee J，Pilch PF.Tumor necrosis factor alpha:a key resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin in receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction.J Biol Chem，1997，272(2):971-6.