陈星浩 肖仁飞 石玉珍 唐蒙轩 宋洁

慢性乙型肝炎(HBV)失代偿期肝硬化为晚期肝病，抗病毒和抗纤维化治疗为两大重点，应用核苷(酸)类似物杭病毒治疗需长期用药，随着用药时间的延长，产生耐药性将加大，YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸)变异率亦增加，失代偿期肝硬化的抗病毒治疗应选择快速抑制病毒，耐药风险低的核苷(酸)类似药。替比夫定(Telbivudine，LDT)是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV-DNA多聚酶药物，对HBV-DNA具有较强的抑制作用，并显示出良好的安全性。我院使用LDT联合强肝胶囊治疗YMDD变异的失代偿期HBV肝硬化取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009～2011年间在我院确诊的服用拉米夫定或阿德福韦酯治疗24～72周YMDD变异的失代偿期HBV肝硬化患者，曾有改善病毒学及生化学指标，经采用HBV特异引物，对患者血清进行HBV-DNA、YMDD的M位点的变异进行检测，证实发生YMDD变异的60例患者，男43例，女17例，年龄32～65岁，平均为(44.6±12)岁。均符合中华医学会肝病学分会、感染病学分会2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］:肝功能Child-Pugh分级:B级36例，C级24例。患者 HBV-DNA定量检测均为阳性，血清HBV-DNA值均＞1×105copies/ml，血清总胆红素(TBIL)＞17.l μmol/L，白蛋白/球蛋白(ALB/GLO) ＜ 1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞1倍正常上限值，剔除曾使用LDT、强肝胶囊抗病毒药物或合并其他病毒感染、免疫调节剂者。患者分为治疗组、对照组(各30例)，两组年龄、性别、病情及血清HBV-DNA水平差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者给予常规护肝、对症治疗，防治各种并发症，在患者知情同意下，口服LDT(素比伏:北京诺华制药有限公司)600 mg/d，治疗组加服强肝胶囊(迪宙:湖南安邦制药有限公司)2.5 g/次，2次/d，口服6日停一日，8周停一周，观察48周。期间发生肿瘤、肝移植、死亡或放弃继续治疗者则观察终止，在观察治疗前后采用荧光定量PCR法测定分析两组的血清HBV-DNA水平、肝功能指标、肝纤维化指标、Child-Pugh分级的前后差异及临床结局方面的差异，评价LDT联合强肝胶囊对HBV肝硬化失代偿期患者的临床疗效，观察药物不良反应。

1.3 评定疗效标准 病毒学应答:血清HBV-DNA＜1×103copies/ml;生化学应答:ALT、TBiI及ALB恢复正常;病毒学应答与生化学应答。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15.0统计分析软件，计量资料用±s表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh评分结果比 较，见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh评分结果比较(±s)

表1 两组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh评分结果比较(±s)

注:与治疗前比较，"P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

Tbil(mgl/L)ALB(g/L)Child-Pugh评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 134.2±33.8 78.5±27.5＊△ 68.2±28.7 53.2±27.8△ 28.6±4.8 27.3±3.1△ 10.5±1.3 8.2±1.8组别 例数 ALT(U/L)△治疗组 30 132.5±38.6 46.7±18.6* 73.9±31.2 29.5±14.6* 28.2±5.8 37.1±5.6* 10.6±1.2 6.3±2.3*

2.2 两组生化应答率和HBV-DNA应答率的比较见表2。

表2 两组生化应答率和HBV-DNA应答率的比较

2.3 肝纤维化指标(HA、LNC-Ⅳ、PⅢP)的比较见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗48周时肝纤维化指标变化比较(±s，μg/L)

表3 两组患者治疗前及治疗48周时肝纤维化指标变化比较(±s，μg/L)

注:与对照组治疗后比较，*P＜0.05

HA LN C-ⅣPⅢP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 393±165 133±93 145±69 102±55 119±72 83±33 1组别 例数2±5 8±5治疗组 30 396±161 105±82＇ 131±66 91±42* 113±65 59±12 12±5 6±4*

2.4 不良反应 治疗期间两组均未发现相关的肾功能损害及其他不良事件，患者耐受性均良好。

3 讨论

本研究结果显示，抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段，但长期使用拉米夫定及阿德福韦酯治疗导致YMDD变异的肝硬化患者，应重新给予有效抗病毒治疗。本研究以LDT联合强肝胶囊对比治疗时，随着体内HBV-DNA得到有效的抑制，肝内炎症坏死受到控制，防止了新生的肝细胞HBV感染，有利于患者肝功能的重建，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化的进程，生化应答率和HBV-DNA应答率明显优于对照组，有显著性差异(P＜0.01)观察48周时未见YMDD变异。

本研究结果显示单纯抗病毒治疗并不能完全有效的抑制肝纤维化的进程，LDT联合强肝胶囊治疗48周，肝纤维化指标、Child-Pugh评分下降明显大于对照组，而且下降幅度与治疗时间呈正相关。强肝胶囊由黄芪、丹参、当归、白芍、郁金、泽泻、山植、茵陈、板蓝根、甘草等中药提取配制而成［2］。其所含的丹参、当归、黄芪等药，已证明具有抗肝纤维化作用，白芍、甘草可稳定肝细胞膜，拮抗或清除自由基，阻止HSC活化，茵陈、板蓝根清热解毒，抑制病毒复制［3］。本研究结果显示，核苷(酸)类药物治疗期间如发生 YMDD变异，强肝胶囊联合LDT疗效优于单用LDT，强肝胶囊有明显的降低肝纤维化作用，快速消除患者症状，改善生存质量，对HBV进行免疫清除，抗病毒的同时加强抗肝纤维化治疗能促进肝脏纤维化逆转，从而减轻肝硬化。

［1］ 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.实用肝脏病杂志，2006，9(1):8-18.

［2］ 赵延龙，王华，徐克成，等.强肝胶囊联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床病理研究，哈尔滨医科大学学报，2006，40(2):177-179.

［3］ 薛桂芹，季风帆.强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化80例山东中医杂志，2004，23(7):404-405.