吴国生

·专家论坛·

临床活体小肠移植国内外研究进展

吴国生

吴国生教授，主任医师。1985年毕业于兰州医学院医疗系，获学士学位。1991年7月毕业于第四军医大学普通外科专业，获硕士学位。2001年6月毕业于瑞典卡罗琳斯卡大学器官移植外科，获博士学位。博士后继续在美国从事器官移植的研究工作。2004年3月通过美国医师注册考试(USMLE)。2008年7月毕业于美国迈阿密大学腹部器官移植外科，获美国器官移植外科执业医师执照(肝脏、肾脏、胰腺和小肠移植)。2008年8月至2010年11月曾担任美国匹兹堡大学医疗中心临床小肠和多器官移植外科主治医师和助理教授。曾于1999年5月主持完成了国内首例亲缘性活体小肠移植手术，病人迄今已经健康存活超过15年，成为世界最好记录之一。2010年12月回国担任西京消化病医院消化二科主任，率先完成国内首例非血缘性小肠移植、亚洲首例血型不合的小肠移植和同卵双生小肠移植手术，使我国小肠移植的治疗达到国际领先水平。

过去30年小肠移植取得了显著进展,现在小肠移植不再是一项被认为成实验性的技术,而是治疗不可逆性肠衰竭的可行治疗选择。根据小肠移植注册委员会近年公布的资料，全球小肠移植患者的总体1年和5年生存率已分别超过70%和50%，但排斥反应和感染仍是术后常见的严重并发症。我们简要概括了活体小肠移植领域的最新进展,包括手术的适应症、受体如何评价、如何控制手术后的排斥反应和感染等。

器官移植； 外科手术； 免疫耐受； 移植物排斥； 感染

小肠是一个含有丰富淋巴组织的空腔器官，移植后排斥反应频繁，易并发严重感染，处理不当可造成致命后果。近年来随着器官移植技术的进步，以及更加有效的抗感染措施和新型免疫抑制剂的临床应用，小肠移植的治疗效果逐渐提高。根据小肠移植注册委员会近年公布的资料，全球小肠移植患者的总体1年和5年生存率已分别超过70%和50%，但排斥反应和感染仍是术后常见的严重并发症。目前小肠移植仍然是最具挑战性的手术。活体小肠移植的供体多为有血缘关系的亲属，组织相容性好，排斥反应和感染的并发症低，具有良好的临床应用前景。

一、小肠移植技术的发展历史

1967年，美国明尼苏达州外科医生Lillihei[1]完成了人类首例临床小肠移植手术。后来又有数例个案报道，但患者术后短期内由于发生严重的排斥反应和继发感染等并发症而死亡。1988年，德国外科医生Delts[2]首创使用末段回肠作为被移植肠管，肠动静脉分别和腹主动脉和下腔静脉吻合的手术方法。目前这种术式已被大多数移植中心接受，成为活体小肠移植的标准术式。根据小肠移植注册委员会资料，截止2011年5月，国际上共完成小肠移植2569例，其中活体小肠移植46例，占1.8%。

我国临床小肠移植起步略晚，继南京军区总医院于1994年完成首例尸体供肠小肠移植后[5]，第四军医大学西京医院于1999年成功完成国内首例亲缘性活体小肠部分移植。现存活时间已超过15年，被移植小肠功能仍然良好，成为世界上存活时间最长的“换肠人”之一。迄今我中心共完成活体小肠移植7例，包括国内首例非血缘关系的活体小肠移植、世界第五例血型不合的小肠移植和世界第五例同卵双生之间的小肠移植。

二、小肠移植手术适应症

小肠移植的主要适应症是不可逆性肠功能衰竭患者在胃肠外营养支持(Total parenteral,TPN)治疗过程中，反复发生感染、肝脏损害和失去静脉输液途径。近年的研究认为，一旦患者出现以上并发症，应尽早行小肠移植手术。美国匹兹堡大学医疗中心资料显示，对于单纯小肠移植而言，接受TPN治疗时间少于12个月的患者，长期生存率远远高于接受TPN治疗大于12个月的患者。在我国由于医疗条件的限制，绝大多数患者难以接受长期的肠外营养支持，早期行小肠移植是一种可供选择的治疗手段。

活体小肠移植具有许多的优势。一是等待移植时间相对较短。在欧美等发达国家，小肠移植的评估过程一旦完成，为得到合适的尸体供体需要等待数月甚至更长的时间。在漫长的等待过程中，器官功能进一步恶化会加大移植手术的难度，降低治疗效果。二是供受者之间组织配型较好。直系亲属之间人类白细胞抗原(human leukocyte antigens,HLA)6个位点相合的概率为25%。良好的组织配型有助于降低排斥反应，提高远期治疗效果。三是缩短器官缺血时间。研究发现，随着小肠缺血时间延长，肠道细菌移位和感染的发生率显著增加。在临床实践中观察到，活体小肠移植术后感染率低，可能与肠道缺血时间短有关。四是容易选择最佳手术时期。活体小肠移植可以在患者做好充分术前准备的情况下进行。由于术前多次输血、妊娠及感染等原因，部分患者体内含有被移植小肠的抗体，术前可以降低手术风险，提高治疗效果。

三、小肠移植手术术前供体评价和供体手术注意事项

供体术前评估，首先需要确定血型和组织配型。理想的供受体之间要求血型相同或相容，并且具有理想的HLA匹配。另外，年龄最好低于65岁，无传染性疾病和重要器官疾病。目前大多数移植中心采用传统的选择性肠系膜上动脉造影了解小肠血供和确定移植肠段，近年来血管CT加三维重建提供的图像质量已经接近传统的方法，避免了血管造影手术对捐献者带来的不适和潜在的并发症。

合理地选择移植肠段和长度既可满足受体正常的消化吸收功能，又能最大限度地降低对供体肠道功能的损害。目前普遍采用回肠作为移植肠管，保留供体末端回肠20～25 cm和完整的回盲瓣即可有效地维持供体维生素B12的正常吸收功能并防止腹泻的发生。被移植肠管的长度应根据受体的年龄和供体小肠的长度而定，一般以150～200 cm为宜，确保供体至少有60%的剩余小肠。根据我们的经验，供体术后4～5 d可以出院，3周后即可恢复正常生活。

长期以来，我国器官捐献率极低，器官来源匮乏，活体器官捐献符合国际惯例，但有并发症发生的风险。在国内外活体肝移植和肾移植的临床实践中，捐献者可能会发生不同程度的术后并发症，甚至死亡。捐献一段小肠对于一个健康的个体，较之捐献一半肝脏或一侧肾脏，手术风险要低得多。全球共施行活体小肠移植手术46例，捐献者均未发生严重并发症或死亡的不良事件。我们的7例捐献者，除术后有短暂腹泻外，无一例发生感染和其它手术并发症。捐献者中随访最长的1例已经15年，亦未出现消化吸收方面的问题。

四、小肠移植手术术前受体评价和受体手术注意事项

受体的术前评价包括判断手术适应症、排除手术禁忌症和对手术风险的评估等。对于肝功能异常的患者，术前肝活检有助于了解肝脏损害的程度以便判断是否有肝脏和小肠联合移植的必要性。另外，凝血因子和抗凝因子的检测有助于决定术后是否需要预防性的抗凝治疗。对于中心静脉通路丧失的患者，静脉核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查能够帮助确定手术时血管吻合部位。

肝脏可以滤过肠道移位的细菌和毒素，从而降低术后感染的风险和肝性脑病的发生，因而被移植的肠静脉血液回流到门静脉最符合解剖和生理需求。活体小肠移植由于移植肠血管蒂短，采用门静脉回流方式在技术上有一定难度，故一般采用更为简单、安全的腔静脉回流方式。在临床实践中，我们未观察到肝性脑病等并发症的发生。大多数移植中心采用末端回肠造口，以便通过该造口行肠镜检查和活检，监测小肠移植后受体情况。

五、小肠移植手术的术后常见并发症

急性排斥反应是小肠移植术后最常见的并发症之一。根据匹兹堡大学医疗中心的资料，在HLA不匹配的尸体肠移植中，1年内急性排斥反应的发生率高达50%[4]。近年来由于术前免疫诱导治疗的进步，特别是对T和B淋巴细胞均有抑制作用的阿仑单抗(Alemtuzumab)的使用，使急性排斥反应的发生率有所下降。活体小肠移植由于良好的组织配型，急性排斥反应的发生率远低于HLA不匹配的尸体肠移植。美国伊立诺伊斯大学医疗中心报道的12例活体小肠移植中，有11例亲缘性小肠移植1年内均未发生排斥反应，1例HLA不合的非亲缘性活体小肠移植1年内出现一次排斥反应[5]。

目前，小肠移植的远期治疗疗效仍不十分理想，有高达30%～40%的患者在随访5年后出现难以逆转的慢性排斥反应，需要切除移植小肠、恢复肠外营养或再次移植。慢性排斥反应是影响小肠移植远期疗效的主要因素。据估计活体小肠移植慢性排斥反应的发生率为10%左右。目前认为，慢性排斥反应的出现与受体体内产生的针对移植物的供体特异性抗体(donor specific antibody，DSA)有关。通过抑制B淋巴细胞免疫活性以抑制抗体分泌是近年来小肠移植领域的研究热点。

感染是小肠移植术后另一种常见的严重并发症，巨细胞病毒(CMV)、EB病毒和真菌的感染是造成并发症和死亡的主要原因。活体小肠移植由于缺血时间短，排斥反应率低等特点，术后细菌感染的发生率明显低于尸源性小肠移植。另外，CMV和EB病毒的感染的发生率亦低于尸源性小肠移植。

总之，经过国内外多年的临床实践，活体小肠移植的技术已日臻成熟，移植效果比较理想。在我国多数患者不具备长期全静脉营养支持的条件，活体小肠移植有望成为治疗肠功能衰竭的主要手段。

[1] Lillehei RC,Idezuki Y,Feemster JA,et al.Transplantation of stomach,intestine,and pancreas:experimental and clinical observations.Surgery，1967，62(4):721-741.

[2] Cohen Z,Silverman RE,Wassef R,et al.Small intestinal transplantation using cyclosporine：report of a case.Transplantation,1988，42(6)：613-621.

[3] Abu-Elmagd KM,Kosmach-Park B,Costa G,et al.Long-term survival,nutritional autonomy,and quality of life after intestinal and multivisceral transplantation.Ann Surg，2012，256：494.

[4] Abu-Elmagd KM,Wu G,Costa G,et al.Preformed and de novo donor specific antibodies in visceral transplantation:long-term outcome with special reference to the liver.Am J Transplant，2012，12(11)：3047-3060.

[5] Tzvetanov IG,Jose Oberholzer J,Benedetti E.Current status of living donor small bowel transplantation.Curr Opin Organ Transplant，2010，15：346-348.

吴国生.临床活体小肠移植国内外研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2013,2(5)：221-223.

Advancesinliving-relatedsmallintestinaltransplantation

WUGuo-sheng

XijingHospitalofDigestiveDiseases,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China

Correspondingauthor：WUGuo-sheng，Email：guosheng_w@yahoo.com

Great progress has been achieved in of small bowel transplantation over the past 30 years.Currently,SBT is no longer considered an experimental procedure and has become one of a lifesaving therapy in selective patients with irreversible loss of intestinal function.The Transplant Registry has shown that current 1-yr and 5-yr patient and graft survival rates are more than 70% and 50% respectively.Postoperative infection and rejection are still the most disturbing complications in patients undergoing small bowel transplantation.This article summarizes recent advances in its indications,the evaluation of candidates,controlling rejection and infection for living-related small bowel transplantation after surgery.

Organ transplantation； Surgical procedures，operative； Immune tolerance； Graft rejection； Infection

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.05.03.

710032西安第四军医大学西京消化病医院(Email：guosheng_w@yahoo.com)

2013-09-05)

(本文编辑：马天翼)