江苏省无锡市第五人民医院（214007）马汉骞

在慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗过程中，核苷酸类似物（NAS）起到了很大的作用，但部分患者产生了耐药，还有部分患者应答不佳，尤其随着拉米夫定（LAM）的广泛应用，临床上出现了许多HBV变异株，其发生率随用药时间的延长而升高，分别为21.7%（48周）、48%（104周）、68.4%（168周）[1]。在对LAM耐药进行“挽救性治疗”过程中（在CHB抗病毒治疗过程中，当患者产生对LAM耐药，并同时发现肝炎再活动），首选的治疗方法是加用阿德福韦酯（ADV），同时治疗组中加用双环醇片治疗，并在治疗组中对NAS（除拉米夫定外）变异及应答不佳病例中亦加用双环醇片治疗。

双环醇片为化学合成的国家Ⅰ类治疗肝炎的新药，有一定的抗病毒作用，但机制未明，其作用靶位可能并非在HBVDNA聚合酶[2]。同时设立对照组，观察24周，结果显示治疗组疗效明显优于对照组。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年1月～2011年1月江苏省无锡市第五人民医院（原无锡市传染病医院）住院及门诊患者40例。40例均为对NAS变异及应答不佳的慢性乙型肝炎活动期患者并调整抗病毒治疗者，慢性乙型病毒性肝炎的诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[3]中的标准。所有患者中，男36例，女4例。年龄18～59岁，平均（36±10）岁，40例患者肝功能均损害。谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）均升高。40例患者中，30例经NAS抗病毒治疗半年以上产生基因变异，10例患者经NAS抗病毒治疗3月以上应答不佳。

1.2 方法 把上述30例基因变异及10例应答不佳患者分别随机分为两组，20例为一组，分别为治疗组及对照组。治疗组在调整抗病毒治疗的同时口服双环醇片（北京协和药厂生产，规格：25mg/片）50mg/次，3次/日。对照组在调整抗病毒治疗的同时口服复方益肝灵片，4片/次，3次/日。疗程24周。在治疗期间，均不联用免疫调节剂，如发现病情加重或肝功能失代偿则加强非特异性保肝对症治疗。

1.3 观察指标 治疗前、治疗期间（第12周）及治疗结束时（第24周）分别检测肝功能和HBVDNA水平，肝功能检测采用AU5400全功能生化仪。HBVDNA定量检测采用ABI7500仪器，试剂为上海科华公司生产。检验方法：TaQman荧光定量PCR。

1.4 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件处理，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

治疗后两组患者ALT及AST复常率比较和HBVDNA定量降低比较结果分别见附表1和2。

2.1 按复常率统计 治疗前两组患者的ALT、AST水平均超过正常参考值，治疗第12周末及第24周末，两组患者的ALT及AST复常率随着治疗时间的延长而升高，治疗组明显高于对照组，P＜0.05，差异有统计学意义。

2.2 观察两组患者HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比较 治疗前两组患者血清HBVDNA定量均超过500cps/mL，治疗第12周末及第24周末，两组患者HBVDNA定量随着治疗时间延长而降低，而HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例均有增高，治疗组优于对照组。

附表1 治疗后两组患者ALT及AST复常率比较（%）

附表2 治疗后两组患者HBVDNA＜500cps/mL比例的比较（%）

3 讨论

LAM能有效抑制HBV的复制，但随着LAM疗程的延长，HBV可出现YMDD变异，造成对LAM耐药，其他NAS也有类似情况，成为目前抗HBV治疗研究的热点和难点。

双环醇片是在五味子素的基础上人工合成的国家Ⅰ类新药，具有明显的保护肝细胞作用和一定的抗HBV作用，试验研究显示，双环醇呈浓度依赖性地抑制2.2.15细胞株分泌HBeAg和HBsAg，并对细胞内的HBVDNA具有明显的抑制作用。余祖江等[4]将双环醇与2.2.15细胞株混合培养，发现随着时间延长，HBSAG、HBVDNA会逐渐降低，而培养上清液中的ALT和AST无明显变化，细胞内高水平稳定表达STAT-1 mRNA：临床试验发现HBV患者口服双环醇后，血清ALT和AST可以随着HBVDNA水平降低而下降，未发现患者血清ALT、AST有H性升高，提示双环醇在发挥肝细胞保护作用的同时，还可能通过非细胞溶解机制清除HBV。因此认为，双环醇的抗病毒作用为非特异性的抗病毒，其作用机制主要有[4]：①直接抗病毒作用，通过细胞内稳定高水平表达STAT-1 mRNA，非细胞溶解性清除肝炎病毒，而并不直接抑制多聚酶的活性；②参与机体免疫应答，可使感染细胞内形成类似于干扰素治疗样抗病毒状态，从而达到抗病毒效果。该制剂用于治疗非YMDD变异株感染的慢性乙型肝炎，已有较多的临床研究[5][6][7]，疗效已经得到肯定。

本文选择对NAS变异（包括YMDD变异）及应答不佳的慢性乙型肝炎活性期患者并调整抗病毒治疗者，观察加用双环醇片对上述变异及应答不佳患者的疗效。结果显示，加用双环醇一组即治疗组，150mg/d，连续服用24周后，能明显改善肝功能，第24周末的ALT及AST复常率分别达到90%和85%，明显高于对照组，P＜0.05，差异具有统计学意义。患者HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比较，治疗24周末，加用双环醇组为80%，对照组为70%，治疗组优于对照组，说明双环醇片对NAS变异株病毒的复制也有一定的抑制作用，这些结果提示，双环醇抗病毒作用的靶位可能并非是在HBVDNA聚合酶，且对NAS变异株感染仍有效。

本组病例在服用双环醇片的治疗过程中未见明显不良反应，提示150mg/d的剂量具有较好的安全性。本组病例样本量较小，且仅观察了双环醇片的近期疗效；而大样本，远期疗效及安全性尚待进一步观察研究。