宋 黎 李培武

1.兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州 730030；2.兰州大学第二医院普外科，甘肃兰州 730030

原发性肝细胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）是严重危害人类生命健康的常见恶性肿瘤之一，全球发病率居于第7位、病死率居第4位[1]。在我国，肝癌的世界标化发病率为18.80/10万，位列恶性肿瘤的第3位[2]。长期以来，手术切除被认为是肝癌的最好治疗手段。近年来我国糖尿病（DM）的发病率呈明显的上升趋势，国际DM联盟根据目前的患病率和发病率推算，2025年全球DM患病总人数将达到3.48亿[3]。最近国内外大量研究表明，DM与恶性肿瘤存在相关性，在DM患者群中，恶性肿瘤的患病率明显增加[4-5]。同时会影响肿瘤患者的预后。DM是否会影响HCC肝切除术后患者的预后，对患者的总生存率会产生怎样的影响。本研究采用循证医学的方法，全面检索国内外相关的文献，筛选符合纳入标准的试验并进行质量评价，对其临床疗效进行定量分析，进而明确DM对肝癌肝切除术后患者的预后影响，为临床上伴有DM的肝癌患者提供综合防治措施，提高患者生存率和手术疗效。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“肝癌（liver cancer）、肝细胞肝癌（hepatocelluar carcinoma）、肝肿瘤（hepatic neoplasms）、糖尿病（diabetes mellitus）、肝切除术（hepatectomy，liver resection）、预后（prognosis）”为检索词，计算机检索 MEDLINE、Pubmed、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库中的1980年1月～2012年1月相关文献，运用各个数据库相应的逻辑符、通配符及检索范围限制策略进行检索，所有检索策略通过多次预检索后确定。同时手工检索未发表的研究和会议资料，同时追查已纳入文献的参考文献，与本领域专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。

1.2 文献纳入和排除标准

文献纳入标准，①研究类型：随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法；②研究对象：原发性HCC肝切除术患者，原发性HCC诊断明确，无肝外转移，不包括转移性肝癌；③DM有明确的诊断（依据世界卫生组织提供的标准），有病例组和对照组的平行对照研究，并提供病例组和对照组的人数和其中患有DM的人数；④文章同时报道了病例组和对照组术后生存率指标。

文献排除标准：①综述、病例报告、评论、新闻等体裁及重复的研究报道；②样本量＜100例；③研究DM对其他治疗方案的原发性HCC患者的预后影响。

1.3 数据信息的提取

由两名研究者独立进行文献的质量评价，对有分歧而难以确定者，通过查看原文协商共同讨论直至统一。纳入研究的方法学治疗评价的基本内容包括：文章的第一作者、发表时间、研究地区、随访时间、试验分组是否随机，纳入人群的人数及基线情况（包括年龄、肿瘤大小、甲胎蛋白阳性率、相关死亡人数及术后1、3年总生存率等），研究设计中的具体方法[包括随机方法、分配隐藏方法、盲法、失访和（或）退出情况、其他混杂因素的影响]。

1.4 质量评价

使用Cochrane Renewer'Handbook 5.0第8章所描述的随机对照试验质量评价标准[6]评价纳入荟萃分析的文献质量。具体内容包括：是否采用随机方法进行分组；分配方案是否隐藏，方法是否正确；对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者是否均采用盲法；有无失访和退出，是否报告失访及退出原因；研究结果是否为选择性报告；是否报告其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 4.2软件进行荟萃分析。计数资料采用OR及95%CI为效应分析统计量，以P＜0.05认为差异有统计学意义。当各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型对其进行荟萃分析；当如各研究间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。必要时需进行敏感性分析检验研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 纳入研究的检索流程

通过阅读全文，最终筛选出符合纳入标准的文献4篇（表1），共纳入1552例患者，其中3个研究都以英文发表，研究范围涉及中国、日本。各研究纳入患者全部为符合纳入标准的DM或肝癌患者。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

见表1、2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

2.3 荟萃分析的结果

2.3.1 DM对HCC患者肝切除术后1年总生存分析 4项研究报道了HCC肝切除术后DM组与非DM组的1年总生存率，将其合并分析，各研究间无统计学异质性（P=0.19，I2=36.4%），故采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，DM组与非DM组HCC肝切除术后1年总生存率存比较差异有统计学意义（RR=0.61，95%CI：0.43～0.88，P=0.008）。见图1。得出结论为DM对HCC患者肝切除术后1年生存率有不良影响。

2.3.2 DM对HCC患者肝切除术后3年总生存分析 4项研究报道了HCC肝切除术后DM组与非DM组的3年总生存率，将其合并分析，各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=91.2%），故采用随机效应模型进行荟萃分析。结果显示，DM组与非DM组HCC肝切除术后3年总生存率比较，差异无统计学意义（RR=0.98，95%CI：0.30～3.20，P=0.97）。见图2。DM与非DM对HCC患者肝切除术后3年生存率无影响。

3 讨论

本荟萃分析显示，DM对HCC患者肝切除术后1年生存率有不良影响，伴有DM的HCC患者肝切除术后的1年生存率降低，但对HCC肝切除术后3年总生存率伴有DM与无DM患者无显著差别。

目前研究表明DM是肿瘤的危险因素，其中包括肝癌。其发生主要机制不很明确，主要认为胰岛素是一种体外生长因子，实验已证实外源性胰岛素可刺激结直肠、胰腺肿瘤细胞的生长，高胰岛素血症可诱导多种肿瘤的发生[7]；肿瘤的患病率可升高30%～40%[12]。由于DM常存在着多个系统的并发症，认为DM会是导致HCC不良预后的危险因素之一。但DM对HCC患者预后的影响机制仍有争议[10]。目前对于原发性肝癌临床上最有效的治疗方法是外科手术切除。DM对HCC患者肝切除术的预后可能的影响因素有：①糖尿病患者容易发生肿瘤或合并其他疾病（如心脑血管疾病、感染、血管栓塞、慢性肾脏疾病、多器官功能衰竭等），从而导致患者死亡，影响生存率。②在选择肿瘤治疗方案上会有不同程度的限制，患者预后更差。而且术中和术后感染的风险和在手术过程中死亡的风险均明显要高于不合并糖尿病的肿瘤患者组。如Saydah等[13]行NHANESⅡ研究显示，体内有胰岛素抵抗的肿瘤患者死亡率较正常胰岛素水平者明显升高。有学者进行的多项研究均提示糖尿病患者高血糖和高胰岛素血症均会促进肿瘤生长和进展，导致患者预后更差[14-15]。

现有证据表明DM对HCC肝切除术后的1年生存率产生不良影响，但与无DM患者相比术后3年总生存率无显著差别。但本研究由于人力限制，尚存在一些不足，如未依据肿瘤的分期等进行分层，术后患者肝癌的复发转移及肝功能的失代偿等差别未统计。本研究受随访时间限制，术后总生存率只随访观察到3年，对观察肝癌患者肝切除术后DM的远期生存的影响不够，一定程度上降低了本系统评价结果的可靠性和全面性，期待今后的临床研究进一步验证。

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